pełna wersja w pdf

Szygu³a-Kotala
Alergia
Astma Immunologia
E i wsp. Wielonarz¹dowa
2006, 11(2): 1-10
manifestacja zaka¿enia gronkowcem z³ocistymu dziecka ...
109
Wielonarz¹dowa manifestacja zaka¿enia gronkowcem
z³ocistym u dziecka z zespo³em hiper-IgE
Multiorgan staphylococcal infection in a child with hyper-IgE syndrome
EWA SZYGU£A-KOTALA, MAGDALENA S¥DA-CIEŒLAR, ZOFIA BUSZMAN
Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii, Oddzia³ Alergologii i Immunologii Dzieciêcej, Chorzów
Streszczenie
Summary
Zespó³ hiper-IgE (zespó³ Joba) jest pierwotnym niedoborem odpornoœci,
charakteryzuj¹cym siê nawracaj¹cymi ropniami skóry i p³uc, zapaleniami
p³uc z tworzeniem torbieli, przewlek³ym wypryskiem, charakterystycznymi cechami konstytucjonalnymi oraz bardzo wysokimi
stê¿eniami IgE. Opisujemy przypadek 2,5-letniego ch³opca z zespo³em
Joba i objawami erytrodermii, zapalenia p³uc oraz posocznic¹
gronkowcow¹.
Hyper-IgE syndrome (Job syndrome, hyperIgE recurrent infection
syndrome), a rare imunodeficiency, is characterized by recurrent skin
and pulmonary abscesses, pneumonia with formation of pneumatoceles, recurrent eczematoid rashes, typical constitutional traits, as
well as extremely high serum IgE levels. A case of a 2,5 year old boy
with a Job syndrome and with the symptoms of eczematoid rashes,
pneumonia and staphylococcal sepsis has been reported.
S³owa kluczowe: zespó³ hiper-IgE
Key words: hiper-IgE syndrome
© Alergia Astma Immunologia, 2006, 11(2): 109-112
Adres do korespondencji / Address for correspondence
www.mediton.pl/aai
Ewa Szygu³a-Kotala
40-748 Katowice, ul.Rezedowa 4
tel. (32) 201 97 72, fax (32) 201 97 73
e-mail: [email protected]
Nades³ano: 04.11.2005
Zakwalifikowano do druku: 28.02.2006
Zespó³ hiper-IgE jest pierwotnym niedoborem uk³adu
odpornoœciowego [1]. Pierwszego opisu klinicznego dokonali w 1966 r. Davis i wsp. u dwóch dziewczynek o jasnej cerze i rudych w³osach, które mia³y nasilony wyprysk
skóry, dystroficzne paznokcie, ciê¿kie zaka¿enie zatok
obocznych nosa i p³uc oraz nawracaj¹ce ropnie gronkowcowe [2,3]. W póŸniejszych badaniach wykazano, ¿e
u chorych stwierdza siê znamiennie podwy¿szone stê¿enia immunoglobuliny E.
Zespó³ hiper-IgE dziedziczy siê jako cecha autosomalna dominuj¹ca z ró¿n¹ si³¹ ekspresji [4] (u oko³o 1/3
chorych choroba wystêpuje rodzinnie). Objawy mog¹
pojawiaæ siê pocz¹wszy od pierwszego dnia ¿ycia, ujawniaj¹ siê jednak zwykle nie pó¿niej ni¿ w 18-20 miesi¹cu
¿ycia. Najbardziej charakterystyczna triada objawów
u 75% wszystkich pacjentów i 85% pacjentów powy¿ej
8. roku ¿ycia obejmuje: nawracaj¹ce ropnie skóry, tkanki
podskórnej lub narz¹dowe (p³uc, koœci, stawów, wêz³ów
ch³onnych), nawracaj¹ce zapalenia dróg oddechowych
i zwiêkszone stê¿enia immuglobuliny IgE [4]. Inne, rzadziej
wystêpuj¹ce objawy kliniczne, to zaka¿enia uszu, zatok, œluzówek jamy ustnej, zaka¿enia uogólnione (posocznica) [5]
Przyczyn¹ zaka¿eñ najczêœciej s¹: Staphylococcus aureus, Candida albicans, Haemophilus infuenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, ró¿ne
gatunki z rodzaju Aspergillus i Trichophyton [5,6].
U pacjentów stwierdza siê charakterystyczne cechy
konstytucjonalne: grube rysy twarzy, g³êboko osadzone
oczy, wystaj¹ce czo³o, prognatyzm, pogrubion¹ doln¹
wargê, nos i ma³¿owiny uszne. Czêœæ chorych dziewczynek ma rude w³osy i jasn¹ karnacjê [7].
Inne niesta³e problemy kliniczne to nieprawid³owy rozwój, nadmierna ruchomoœæ stawów, skolioza, wczesne
objawy osteoporozy, nawracaj¹ce patologiczne z³amania
koœci bez uchwytnych zaburzeñ gospodarki wapniowofosforanowej [4,8]. U du¿ego odsetka pacjentów opisuje
siê wspó³istnienie chorób o pod³o¿u autoimmunizacyjnym,
a tak¿e sk³onnoœæ do rozrostów nowotworowych [9].
W badaniach labolatoryjnych dominuj¹cym objawem
jest podwy¿szenie stê¿enia immunoglobuliny IgE w surowicy – zwykle powy¿ej 2000 IU/ml, czêsto powy¿ej
5000 IU/ml, w pojedynczych przypadkach znacznie wy¿sze. Stê¿enia pozosta³ych klas immunoglobulin s¹ zazwyczaj prawid³owe. Stwierdza siê obecnoœæ swoistych
110
immunoglobulin IgE przeciwko licznym alergenom wziewnym, pokarmowym oraz bakteryjnym i grzybiczym.
W niektórych przypadkach obserwowano zaburzenia innych parametrów uk³adu odpornoœciowego, np. zmniejszony odsetek limfocytów CD8 o ró¿nym stopniu nasilenia. Za charakterystyczne zaburzenie funkcji komórek
¿ernych uwa¿a siê defekt chemotaksji. W wiêkszoœci
przypadków w rozmazie krwi obwodowej obserwuje siê
eozynofiliê [4,6].
Ze wszystkich opisywanych w zespole nieprawid³owoœci najwiêcej badañ poœwiêcono problemowi wystêpowania bardzo wysokich wartoœci IgE. Sugeruje siê, ¿e
zwiêkszona synteza IgE jest wynikiem nadmiernej stymulacji limfocytów B przez IL-4 lub skutkiem braku jej
hamowania przez INF-γ. Slabsza odpowiedŸ typu Th1
mo¿e byæ wynikiem braku sygna³u dostarczanego przez
IL-15 komórkom ¿ernym. Cytokina ta silnie aktywuje
neutrofile, wp³ywaj¹c m.in na fagocytozê i chemotaksjê.
Ponadto sugeruje siê, ¿e samo du¿e stê¿enie IgE mo¿e
wywo³aæ supresjê funkcji neutrofilów [4].
OPIS PRZYPADKU
Przedstawiamy przypadek ch³opca ur. 05.12.2002 r.
z nieobci¹¿onym wywiadem oko³oporodowym i rodzinnym,
karmionego naturalnie z zastosowaniem diety hypoalergicznej przez matkê do19 m.¿. W 2 m.¿ pojawi³y siê zmiany sugeruj¹ce wyprysk atopowy – suchy wyprysk na
policzkach, w zgiêciach ³okciowych, podkolanowych z tendencj¹ do tworzenia nad¿erek, przeczosów, okresowo
s¹cz¹cy. Zmiany utrzymywa³y siê przewlekle, z ró¿nym
nasileniem pomimo stosowania diety, leczenia farmakologicznego (leki przeciwhistaminowe) i pielêgnacji skóry.
Od pocz¹tku 2004 roku zaobserwowano nasilenie zmian
pod postaci¹ ropnych zaka¿eñ skóry, wymagaj¹cych hospitalizacji na Oddziale Dermatologii Dzieciêcej. Ch³opiec
objêty by³ te¿ opiek¹ Poradni Hematologicznej z powodu
uogólnionego powiêkszenia wêz³ów ch³onnych. Oznaczone w tym czasie w warunkach ambulatoryjnych stê¿enie
immunoglobuliny IgE by³o podwy¿szone (1150 kU/l). Pomimo stosowania intensywnego leczenia (sterydoterapia,
antybiotykoterapia, leki przeciwhistaminowe, pielêgnacja
skóry) nadal obserwowano zaostrzenie ropnych zmian
skórnych, które sta³o siê przyczyn¹ hospitalizacji pacjenta
na Oddziale Alergologii i Immunologii Dzieciêcej Chorzowskiego Centrum Pediatrii i Onkologii. W chwili przyjêcia
stan ch³opca by³ œredni – cierpi¹cy, obserwowano nasilony œwi¹d skóry. W badaniu fizykalnym z odchyleñ od normy stwierdzono – skórê such¹, prawie w ca³oœci pokryt¹
zaczerwienionym wypryskiem, miejscami na obrzêkniêtym pod³o¿u, z licznymi zadrapaniami, przeczosami, strupami, zmianami s¹cz¹cymi, nastrzykniêtymi spojówkami,
skór¹ œcieñcza³¹ na stopach i d³oniach, gard³em rozpulchnionym, powiêkszonymi obwodowymi wêz³ami ch³onnymi, miernego stopnia hepatomegali¹. Zauwa¿alne by³y
charakterystyczne cechy konstytucjonalne – grube rysy
Alergia Astma Immunologia 2006, 11(2): 109-112
twarzy, g³êboko osadzone oczy, pogrubiony nos. Badania
labolatoryjne wykaza³y podwy¿szone parametry stanu zapalnego. Oznaczone stê¿enie immunoglobuliny IgE przekracza³o 5000 kU/l, swoiste immunoglobuliny IgE przeciwko alergenom pokarmowym i wziewnym by³y dodatnie (IgE swoiste przeciw Dermetophagoides.pt 6 klasa,
alergen soi – 3 klasa, alergen mleka – 5 klasa, alergen
bia³ka jaja kurzego – 6 klasa, panel pokarmowy – wynik
pozytywny, gluten – 3 klasa). W zakresie stê¿eñ immunoglobulin IgA, IgG, IgM nie stwierdzono odchyleñ, natomiast obserwowano obni¿enie wartoœci C4 dope³niacza,
podwy¿szone wartoœci inhibitora C1-esterazy, LDH, cholesterolu, obecnoœæ komórek LE. W zakresie subpopulacji limfocytów wykazano znaczne obni¿enie wartoœci komórek NK (CD16 + 56+), limfocytów T supresorowych
(CD8+), przy podwy¿szonym stosunku Th/Ts CD4/CD8
(tabela 1). Mimo zmian w badaniu radiologicznym klatki
piersiowej (wnêki nie¿ytowe, z zacienieniem o charakterze zapalnym oko³ownêkowo w p³ucu prawym), w badaniu fizykalnym u dziecka nie stwierdzono zmian os³uchowych. Z wymazu z gard³a wyhodowano normaln¹ florê
bakteryjn¹ z obecnoœci¹ Candida albicans (++), w wymazie z zeskrobin skórnych stwierdzono obecnoœæ Staphylococcus aureus szczep MLSb (+++) (szczep wykazuj¹cy indukowan¹ opornoœæ na makrolidy, linkozamidy i streptograminê B) i Candida albicans (++). W posiewie moczu równie¿ wyhodowano Staphylococcus
aureus w mianie10 do 4 Stosowano atybiotykoterapiê
do¿yln¹ (cefuroksym w dawce 100mg/kg/dobê), steroidy
systemowe (prednizon w dawce pocz¹tkowej 1,5 mg/kg/
dobê, stopniowo redukuj¹c), leki przeciwhistaminowe I
i II generacji, lek przeciwgrzybiczy (flukonazol), lek stabilizuj¹cy komórkê tuczn¹, stosowano pielêgnacjê skóry.
Ze wzglêdu na niewielk¹ poprawê zdecydowano o w³¹czeniu do leczenia cyklosporyny A w dawce 4 mg/kg/
dobê. Po pocz¹tkowej poprawie wyst¹pi³o kolejne zaostrzenie zmian skórnych pod postaci¹ ropni wokó³ ust,
przewodów nosowych, nad¿erek s¹cz¹cych na ow³osionej skórze g³owy. Obserwowano ponownie wzrost parametrów zapalnych, w posiewie krwi, wymazie z gard³a,
wymazie z zeskrobin skórnych zmian wokó³ ust wyhodowano Staphylococcus aureus, szczep MLsb. Oznaczone stê¿enie immunoglobuliny IgE wynosi³o 4624 kU/l. Kontynuowano podawanie cyklosporyny A (4mg/kg), stosowano antybiotykoterapiê (amoksycylina/klawulanian
w dawce 100mg/kg/dobê) i leczenie objawowe (sulfametoksazol/trimetoprim 30mg/6mg/kg/dobê), zabiegi pielêgnacyjne. Stosowane leczenie przynios³o poprawê stanu ogólnego. Pacjenta wypisano z oddzia³u z zaleceniami przewlek³ego stosowania leków przeciwhistaminowych, chemioterapeutyku (trimetoprim/sulfametoksazol doustnie
w dawce 30 mg/kg/dobê przez 2 tygodnie oraz w okresach zaostrzeñ), steroidoterapii w okresie zaostrzeñ, celowanej antybiotykoterapii w przypadku zmian narz¹dowych, leków przeciwgrzybiczych, z zaleceniami dietetycznymi oraz pielêgnacyjnymi.
Szygu³a-Kotala E i wsp. Wielonarz¹dowa manifestacja zaka¿enia gronkowcem z³ocistymu dziecka ...
Tabela I. Typizacja limfocytów metod¹ cytometrii przep³ywowej FACS
Calibur
badanie
WBC
29.4x10‘3/ul
% limfocytów
26%
Limfocyty T /CD3+/
61%
Limfocyty B /CD 19+/
33.4%
Kom. NK /CD16+56+/
3.2%
Limf T + limfB + kom NK
97.6%
Limf T helper /CD4+/
44%
Limf T supresor /CD8+/
16.3%
Helper/ supresor = CD4/CD8
2.7
Limf aktywowany T helper
9.3%
i T supresor /CD3+/HLA- DR/
normy
6.8-10x10‘3/ul
38-53%
62-69%
21-28%
8-15%
100%+-5
30-40%
25-32%
1.0-1.6
6.0-16%
Po kilkumiesiêcznej poprawie stanu ogólnego (wg
matki od lutego do kwietnia 2005 r. sporadyczne przeziêbienia, bez zaostrzeñ zmian skórnych) ch³opiec ponownie
wymaga³ hospitalizacji z powodu ropnych zmian skórnych,
których nasilenie by³o znacznie mniejsze ni¿ obserwowane poprzednio i które ust¹pi³y po zastosowanym leczeniu
objawowym – w³¹czono chemioterapeutyk (trimetoprim/
sulfametoksazol doustnie), stosowano pielêgnacjê skóry.
Kontrolne badania labolatoryjne wykaza³y podwy¿szon¹ leukocytozê, eozynofiliê w rozmazie krwi obwodowej,
stê¿enie immunoglobuliny IgE powy¿ej 2000 (2511kU/l).
Stê¿enia alergenowo swoistych IgE by³y nadal podwy¿szone. Wykonano test NBT, w którym stwierdzono brak
redukcji barwnika przez neutrofile przy prawid³owej chemiluminescencji.
W badaniach mikrobiologicznych z b³on œluzowych
stwierdzono normaln¹ florê bakteryjn¹ – w wymazie z zeskrobin skórnych nadal hodowano wymieniany typ gronkowca. Leczenie ch³opca jest kontynuowane.
OMÓWIENIE
Przedstawiony przypadek ilustruje trudnoœci diagnostyczne u dzieci z nawracaj¹cymi zaka¿eniami skóry,
u których stwierdza siê jednoczeœnie zmiany o charakterze wyprysku atopowego(WA). Wynika to z jednej strony z rzadkiego rozpoznawania zespo³u hiper-IgE (zespo³u
Joba) oraz faktu, ¿e u dzieci z wypryskiem atopowym
czêsto dochodzi do nadka¿eñ gronkowcem z³ocistym.
Gronkowce u chorych z WA wystêpuj¹ u prawie 75%
pacjentów w obrêbie zmian skórnych, a u 30-50% pa-
111
cjentów w obrêbie niezmienionej skóry [5]. Jednak¿e
zmiany u pacjentów z WA maj¹ raczej charakter powierzchowny, nie towarzysz¹ im zaka¿enia ropne uogólnione
lub narz¹dowe.
Podobnie w WA równie¿ obserwuje siê czêsto podwy¿szone stê¿enia IgE i swoistych przeciwcia³ tej klasy
przeciw ró¿nym alergenom wziewnym i pokarmowym.
Zaburzenia równowagi miêdzy subpopulacjami limfocytów Th2 i Th1 oraz zwi¹zana z tym zmiana profilu syntetyzowanych cytokin, obni¿enie liczby limfocytów T,
szczególnie CD8+, powoduj¹ce wzrost wskaŸnika
CD4:CD8 obserwowane w zespole Joba spotyka siê równie¿ u pacjentów z WA [5].
Brak odpowiedzi na typowe leczenie przeciwalergiczne oraz przebieg kliniczny obserwowany u naszego pacjenta, charakterystyczne cechy konstytucjonalne, wysokie stê¿enie immunoglobuliny IgE, zaburzenia typizacji limfocytów – przemawiaj¹ za rozpoznaniem zaburzeñ immunologicznych i traktowaniem pacjenta jako zespó³ Joba
Defekt cytokinowy obserwowany w zespole w oparciu o dane z literatury by³ podstaw¹ do w³¹czenia do leczenia cyklosporyny A (CsA) [10]. Podstawowym mechanizmem, poprzez który CsA wywiera dzia³anie supresyjne na odpowiedŸ immunologiczn¹, jest zahamowanie
proliferacji limfocytów T – w obecnoœci CsA w limfocycie T nie zachodzi synteza cytokin IL-2, IL-3, IL-4 Il-8,
IL-13,GM-CSF, IFN-ã [10].
W³¹czona CsA (terapia przez okres 2 miesiêcy
w dawce 4mg/kg) przynios³a znaczn¹ poprawê stanu klinicznego, spadek stê¿enia immunoglobuliny IgE (od wartoœci nieoznaczalnych, powy¿ej 5000kU/l do wartoœci
2510kU/l w trakcie rocznej obserwacji pacjenta), zmniejszenie czêstotliwoœci i stopnia nasilenia zaostrzeñ (bez
zaostrzeñ narz¹dowych) W trakcie leczenia obserwowano korzystny wp³yw przewlek³ego stosowania chemioterapeutyku (sulfametoksazol/trimetoprim doustnie w dawce 30mg/6mg/kg/dobê) w ka¿dym przypadku obserwowanego zaostrzenia zmian skórnych przez co najmniej
2 tygodnie.
Uzasadnione wydaje siê oznaczanie ca³kowitego stê¿enia IgE u dzieci z przewlek³ymi, nawracaj¹cymi i ciê¿kimi zaka¿eniami ropnymi skóry i innych narz¹dów z wspó³istniej¹cymi aktualnie b¹dŸ tylko w wywiadzie zmianami
podobnymi do WA. W przypadkach w¹tpliwych, przy
znacznie podwy¿szonym stê¿eniu immunoglobuliny IgE,
nale¿y poszerzyæ diagnostykê w kierunku zaburzeñ odpornoœci.
112
Alergia Astma Immunologia 2006, 11(2): 109-112
Piœmiennictwo
1. Janowicz W i wsp. Zespó³ hiper-IgE u piêciorga dzieci. Pediatria
Polska. 1993; 68: 41-44.
2. Davis SD,Schaller J,Wedgwood RJ. Job’s syndrome: Recurrent,
„cold“, staphylococcal abscesses. Lancet. 1966; 1: 1013-1015.
3. Borges WG et al. The face of Job. J Pediatr. 1998; 133: 303-305.
4. Zaburzenia odpornoœci u dzieci.. Zeman K (red.). Wydawnictwo
Lekarskie PZWL, Warszawa 2002: 148-151.
5. Adamek-Guzik T i wsp. Znaczenie obni¿onej odpornoœci na
infekcje w patogenezie atopowego zapalenia skóry: Rola
Staphylococcus aureus. Alergia Astma Immunologia. 2001; 6(4):
169-179.
6. Stany nag³e w alergologii. Kurek M (red.). Medical Tribune
Warszawa 2004: 133-137.
7. Garraud O et al. Regulation of immunoglobulin production in
hyper-IgE (Job’s) syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103:
333-340.
8. Buchwald J, Wajda M, Skuza B. Powik³ania p³ucne u dziecka
z zespo³em hiper-IgE. Klin Pediatr. 1998; 6(3): 346-348.
9. Lin S.J., Huang JL, Hsieh KH. Hodgkin’s disease in child with
hyperimmunoglobulin E syndrome. Pediatr Hematol Oncol. 1998;
15: 451-454.
10. 10.Etzioni A et al. Cyclosporin A in hyperimmunoglobulin E
syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997; 78: 413-414.