Aminy katecholowe a nerki, czy jest uzasadnienie do stosowania

PRACE
POGL¥DOWE
Aminy katecholowe a nerki, czy jest
uzasadnienie do stosowania ma³ych dawek
dopaminy w zapobieganiu ONN (AKI)
Ostre uszkodzenie nerek (AKI) wczeœniej najczêœciej nazywane ostr¹ niewydolnoœci¹ nerek jest czêstym zaburzeniem nerek stwierdzanym u chorych z
posocznic¹ (seps¹). Niewydolnoœæ nerek wik³aj¹ca posocznicê znacznie pogarsza rokowanie u tych chorych. Najwa¿niejsze w zapobieganiu wyst¹pieniu AKI
jest wczesne i szybkie wyrównanie wolemii i utrzymanie stabilnoœci hemodynamicznej. Stosuje siê w tym od wielu lat przede wszystkim p³yny i leki wazoaktywne, g³ównie aminy katecholowe (norepinefryna, dopamina). W badaniach eksperymentalnych wykazano ¿e stosowanie tzw. „nerkowej dawki dopaminy” powoduje aktywacjê receptora dopaminowego 1 z rozszerzeniem naczyñ nerkowych. Wiele dobrze przeprowadzonych badañ wykaza³o, i¿ dopamina (low dose
dopamine) sama nie jest skuteczna w zapobieganiu, ani w leczeniu, ani w ³agodzeniu przebiegu AKI. Nie ma obecnie uzasadnienia stosowanie ma³ych dawek
dopaminy u krytycznie chorych ze wzglêdu na brak korzyœci i wystêpowanie
objawów niepo¿¹danych.
(NEFROL. DIAL. POL. 2011, 15, 197-199)
Jolanta MA£YSZKO
Jacek MA£YSZKO
Klinika Nefrologii i Transplantologii
Uniwersytetu Medycznego w Bia³ymstoku
Kierownik Kliniki Nefrologii i Transplantologii
UM w Bia³ymstoku: prof. Micha³ Myœliwiec
S³owa kluczowe:
• posocznica
• ostre uszkodzenie nerek
• dopamina
• aminy katecholowe
Key words:
• sepsis
• acute kidney injury
• dopamine
• catecholamines
Catecholamines in nephrology, is there a rationale
to use a low dose of them for prevention of acute kidney
injury
Acute kidney injury, previously named as acute renal failure, is common in
patients with sepsis and worsen prognosis in these patients. In the prophylaxis
of acute kidney injury in septic patients the most important is to reach adequate
volemia control and hemodynamic stability. Fluid replacement and vasoactive
substances are the most common medication, including catecholamines (norepinephrine, dopamine). In experimental studies "renal dose dopamine" or "low
dose dopamine" was responsible for activation of dopamine receptor 1 with
subsequent renal vessels vasodilation. However, in the clinical studied, low dose
dopamine was not effective in AKI prophylaxis, treatment of AKI or improvement in the clinical course of AKI. Therefore, today there is no rationale for use
of low dose dopamine un=in critically ill patients due to the lack of efficacy and
adverse effects.
(NEPHROL. DIAL. POL. 2011, 15, 197-199)
Posocznica i ostre uszkodzenie
nerek
Seps¹ (posocznic¹) nazywamy stan
uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS - systemic Inflammatory Response Syndrome),
pojawiaj¹cy siê w wyniku zaka¿enia. Je¿eli
w jej przebiegu dochodzi do niewydolnoœci
wa¿nego dla ¿ycia narz¹du lub uk³adu to
rozpoznawana jest ciê¿ka sepsa, a gdy
mamy uporczywy spadek ciœnienia têtniczego w przebiegu ciê¿kiej sepsy, wymagaj¹cy
podawania leków kurcz¹cych naczynia
krwionoœne, okreœlany jest jako wstrz¹s septyczny
Ostre uszkodzenie nerek (AKI) wczeœniej najczêœciej nazywane ostr¹ niewydolnoœci¹ nerek jest czêstym zaburzeniem nerek stwierdzanym u chorych z posocznic¹
(seps¹). Stwierdza siê je u 9% do 40% chorych. Ostra niewydolnoœæ stwierdzano u
19% z posocznic¹, 23% z ciê¿k¹ posocznic¹ i u 51% ze wstrz¹sem septycznym [10].
Patogeneza ostrego uszkodzenia nerek w
posocznicy ma zwykle charakter wieloczynnikowy. Podstawow¹ rolê odgrywaj¹ czynniki hemodynamiczne: hipoperfuzja z powodu hipotensji, oraz wazokonstrykcja naczyñ
nerkowych. Du¿¹ rolê odgrywaj¹ równie¿
czynniki niehemodynamiczne przede
wszystkim zakrzepica naczyñ w³osowatych.
Stosowane w leczeniu niektóre leki dodatkowo wp³ywaj¹ na wyst¹pienie AKI.
Niewydolnoœæ nerek wik³aj¹ca posocznicê znacznie pogarsza rokowanie u tych
chorych [11]. Œmiertelnoœæ chorych z posocznic¹ i ONN wzrasta do 75% w porównaniu z 45% œmiertelnoœci¹ wœród chorych z ONN bez posocznicy. Na pogorszenie siê rokowania u tych chorych wp³ywa:
zaawansowany wiek, koniecznoϾ stosowania wentylacji mechanicznej (u 70% chorych
vs 47% bez ONN), rozwijaj¹cy siê u nich
wstrz¹s septyczny (80%), œmiertelnoœæ jest
wiêksza u pacjentów wymagaj¹cych leczenia nerkozastêpczego (80-90%).
Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2011 • 15 • Numer 3
Adres do korespondencji:
Prof. Jolanta Ma³yszko
Klinika Nefrologii i Transplantologii UM
15-540 Bia³ystok, ul. ¯urawia 14
e-mail [email protected]
197
Dzia³anie amin katecholowych
na nerki
Niezwykle wa¿ne jest zapobieganie wyst¹pieniu ostrej niewydolnoœci nerek (ostremu uszkodzeniu nerek). Niestety, czêsto nie
udaje siê nam zapobiegaæ i musimy leczyæ.
Najwa¿niejsze w zapobieganiu wyst¹pieniu
AKI jest wczesne i szybkie wyrównanie wolemii i utrzymanie stabilnoœci hemodynamicznej. Stosuje siê w tym od wielu lat
przede wszystkim p³yny i leki wazoaktywne, g³ównie aminy katecholowe (norepinefryna, dopamina). Zastosowanie leków wazoaktywnych wynika z koncepcji leczenia
pacjentów ze wstrz¹sem.
Wstrz¹s naczyniowy jest najlepiej leczony przy u¿yciu leków naczyniowoskurczowych. Efektem dzia³ania leków naczynioskurczowych na kr¹¿enie ogólne jest skurcz
naczyñ, ale wp³yw na kr¹¿enie nerkowe niestety jest ró¿norodny. W wielu badaniach
eksperymentalnych wykazano i¿ leki wazoaktywne maj¹ korzystny wp³yw na nerki
(szczególnie norepinefryna). Przep³yw przez
nerki by³ w tych badaniach zachowany. Jednak najwiêcej nadziei wi¹zano z dopamin¹
i dlatego najwiêcej badañ przeprowadzono
z zastosowaniem ró¿nych dawek tego leku.
Dopamina jest syntetyzowana w nerkach w
cewkach proksymalnych z kr¹¿¹cej L-DOPY
poprzez enzym dekarboksylazê L-aminokwasów. Nerwy nerkowe równie¿ zawieraj¹
dopaminê. Dopamina z kr¹¿enia, jak i ta
tworzona lokalnie w nerkach wp³ywa zarówno wydalanie sodu i hemodynamikê nerek
poprzez aktywacjê receptorów D1 i D2. Ju¿
w latach 60-tych wykazano, i¿ jest hormonem natriuretrycznym [8]. Zwiêksza wydalanie Na poprzez zmniejszenie reabsorbcji
w dystalnych cewkach. Dopamina równie¿
hamuje reabsorbcjê Na w cewkach zbiorczych. Dopamina podawana w ma³ych dawkach (0,5-3 µg/kg/min) rozszerza miêdzyp³atowe têtniczki i têtniczki doprowadzaj¹ce jak i odprowadzaj¹ce. W du¿ych dawkach (>5 µg/kg/min) dopamina powoduje
skurcz naczyñ nerkowych, to jest mediowane poprzez receptor alfa adrenergiczny.
Wzrost perfuzji w nerkach po zastosowaniu
ma³ej dawki dopaminy nie by³ obserwowany u pacjentów z ostr¹ martwic¹ cewek nerkowych. Celem stosowania dopaminy u pacjentów oligurycznych i z ryzykiem niedokrwiennej ostrej niewydolnoœci nerek by³o
uzyskanie zwiêkszenia oddawania moczu i
oszczêdzanie (zachowanie) funkcji nerki. W
badaniach eksperymentalnych wykazano ¿e
stosowanie tzw „nerkowej dawki dopaminy”
(„renal dose dopamine”, „low dose dopamine”) powoduje aktywacjê receptora dopaminowego 1 z rozszerzeniem naczyñ nerkowych [4]. Za nerkow¹ dawkê dopaminy uwa¿ano 1-3 µg/kg.m.c/min. Dochodzi wówczas
do zwiêkszenia przep³ywu krwi przez nerki i
w mniejszym stopniu zwiêkszeniu GFR, a
tak¿e do hamowania aktywnoœci ATPazy
Na+/K+ w komórkach cewek ze zmniejszeniem zu¿ycia tlenu i zwiêkszeniem wydalania sodu.
Stosowanie dopaminy u chorych
posocznica i ostrym uszkodzeniem
nerek
Uzyskane korzystne wyniki stosowania
dopaminy w badania eksperymentalnych
spowodowa³o czêste próby stosowania ta-
198
kich dawek dopaminy w zapobieganiu i leczeniu AKI. Wiele dobrze przeprowadzonych badañ wykaza³o, i¿ dopamina (low
dose dopamine) sama nie jest skuteczna w
zapobieganiu, ani w leczeniu, ani w ³agodzeniu przebiegu AKI. Wykazano to miêdzy
innymi w wielooœrodkowym badaniu w którym autorzy z Australii i Nowej Zelandii [1]
w kontrolowanym badaniu na 324 pacjentach z 23 oœrodków wykazali, i¿ w grupie
otrzymuj¹cej dopaminê w dawce 2 µg/
kg.m.c/min (n=161) i w grupie otrzymuj¹cej
placebo (n=163) nie stwierdza siê ró¿nic w
stê¿eniu kreatyniny podczas podawania leku
(pierwotny punkt koñcowy) (245±144 vs 249
±147micromol/L; p=0,93). Nie zaobserwowano tak¿e ró¿nicy w najwy¿szym wzroœcie
stê¿enia kreatyniny w stosunku do wartoœci
wyjœciowej (62±107vs 66 ±108micromol/L;
p=0,82), czy iloœci chorych u których stê¿enie kreatyniny przekroczy³o 300 micromol/L
(56 vs 56; p=0,92) lub tych, którzy wymagali leczenia nerkozastêpczego (35 vs 40;
p=0,55). Czas pobytu w OIT (13±14vs
14±15 dni, p=0,67) czy czas hospitlaizacji
(29±27vs 33 ±39 dni p=0,29) te¿ by³y podobne. W grupie otrzymuj¹cej dopaminê
by³o 69 zgonów, a w grupie placebo 66.
Autorzy stwierdzili, i¿ stosowanie dopaminy
w niskich dawkach u krytycznie chorych
osób z du¿ym ryzykiem wyst¹pienia niewydolnoœci nerek nie zapobiega klinicznej dysfunkcji nerek. Podobne wyniki uzyskano w
badaniu NORASEPT II (9) u 400 pacjentów
z oliguri¹ i wstrz¹sem septycznym, których
podzielono na 3 grupy: otrzymuj¹cych ma³¹
dawkê dopaminy (44%), wysok¹ dawkê dopaminy (32%), i nie otrzymuj¹cych dopaminy (24%). Liczba incydentów ONN i koniecznoœci dializowania by³a podobna we wszystkich grupach 3 grupach. W niektórych badañ jak te opublikowane w Kidney International [7] dopamina nawet pogarsza³a funkcje nerek, szczególnie u osób po 55 roku
lub nie otrzymuj¹cych noradrenaliny.
Brak skutecznoœci nerkowych dawek
dopaminy wykazano równie¿ w metaanalizach np. opublikowanej w 2001 roku gdzie
analiz¹ objêto 17 badañ z randomizacj¹, w
których wziê³o udzia³ ³¹cznie 854 chorych
[5]. Autorzy nie podali, jaki by³ czas obserwacji w analizowanych badaniach. Nie
stwierdzono statystycznie istotnej ró¿nicy
miêdzy chorymi otrzymuj¹cymi dopaminê a
grup¹ kontroln¹ pod wzglêdem ka¿dego z
punktów koñcowych. Ryzyko zgonu, oceniane w 11 badaniach (508 chorych) by³o nieznamiennie mniejsze wœród chorych otrzymuj¹cych dopaminê, w porównaniu z grup¹
kontroln¹ (4,7 vs 5,6%; RR: 0,83; 95% CI:
0,39-1,77). Ryzyko rozwoju ONN oceniano
w 11 badaniach (511 chorych) - by³o podobne w obu grupach (15,3 vs 19,5%; RR: 0,79;
95% CI: 0,54-1,13). Hemodializy wymaga³
podobny odsetek chorych w grupie otrzymuj¹cej dopaminê w porównaniu z grup¹
kontroln¹ (10 badañ, 618 chorych; 13,9 vs
16,5%; RR: 0,89; 95% CI: 0,66-1,21). W
innej du¿ej metaanalizie z 2005 roku [2] w
której wziêto pod uwagê 61 badañ, ³¹cznie
3359 pacjentów leczonych „ma³ymi dawkami dopaminy” (< 5 microgram/kg/min) vs
placebo lub nieleczonych. Wykazano, i¿ stosowanie dopaminy wykazuje jedynie krótkotrwa³y, obserwowany jedynie w pierwszej
dobie, efekt w postaci poprawy funkcji ne-
rek, który mija w nastêpnych dobach i zupe³nie nie przek³ada siê na poprawê wyników klinicznych, co zdaniem autorów wynika³o z brak efektu dopaminy na œmiertelnoœæ, czy te¿ koniecznoœæ leczenia nerkozastepczego. Stwierdzano natomiast wzrost
diurezy o 24%. Uzyskane wyniki w wielu
badaniach przyczyni³y siê do tego, i¿ obecnie uwa¿a siê i¿ rutynowe stosowanie ma³ych dawek dopaminy tzn. podawanie dopaminy w dawkach „nerkowych” tj. niepodnosz¹cych istotnie ciœnienia systemowego,
lecz poprawiaj¹cych ukrwienie nerek u chorych z AKI (ONN) przebiegaj¹c¹ z oliguria
jest nieuzasadnione. Dzia³anie na nerki nie
jest uzasadnieniem do stosowania dopaminy, poniewa¿ nie przynosi ¿adnego korzystnego efektu. Nale¿y równie¿ pamiêtaæ, i¿
stosowanie dopaminy jest obarczone wieloma niebezpiecznymi powik³aniami. Nawet
w „ma³ych dawkach” mo¿emy spodziewaæ
du¿ej iloœci dzia³añ ubocznych: tachykardii,
zaburzenia rytmu (szczególnie u pacjentów
po zabiegach kardiochirurgicznych), niedokrwienie miêœnia sercowego (zawa³?), czy
te¿ niedokrwienia jelit (zawa³?). Rzadkim
powik³aniem jest wyst¹pienie znacznej natriurezy i diurezy (czasem nawet 300-500
ml na godzinê), mo¿e to obni¿yæ perfuzjê
nerek. Dopamina w ma³ych dawkach mo¿e
jednak byæ u¿ywana u pacjentów z opornymi obrzêkami celem uzyskania diurezy.
Lekiem wazoaktywnym, z którym wi¹¿e
siê obecnie najwiêksze nadzieje jest selektywny agonista typu 1 dopaminy - fenoldopam. Agonista receptora dopaminowego A1,
który obni¿a³by opór naczyñ, zwiêksza³ natriurezê, i oddawanie moczu by³by idealnym
lekiem, zaœ fenoldopam jest prawie idealnym. Lek ten rozszerza g³ównie naczynia
nerkowe i trzewne. Mimo wielu w¹tpliwoœci,
jest to jedyny lek, dla którego istniej¹ metaanalizy, potwierdzaj¹ce jego skutecznoœæ w
zapobieganiu AKI lub w ³agodzeniu przebiegu tej choroby [6]. Podstawowym jednak
problemem ze stosowaniem fenoldopamu
jest fakt, ¿e nie zosta³ on jeszcze zarejestrowany w naszym kraju.
W podsumowaniu licznych prac i opinii
dotycz¹cych stosowania dopaminy w tzw.
dawkach diuretycznych Holmes i Walley [3]
stwierdzili, ¿e nie ma obecnie uzasadnienia
stosowanie ma³ych dawek dopaminy u krytycznie chorych, miêdzy innymi ze wzglêdu
na mo¿liwoœæ uszkodzenie uk³adu endokrynnego i immunologicznego oraz przewodu
pokarmowego.
Piœmiennictwo
1. Bellomo R., Chapman M., Finfer S. et al.: Lowdose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society
(ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000, 356,
2139.
2. Friedrich J.O., Adhikari N., Herridge M.S., Beyene
J.: Meta-analysis: low-dose dopamine increases
urine output but does not prevent renal dysfunction
or death. Ann. Intern. Med. 2005, 142, 510.
3. Holmes C.L., Walley K.R.: Vasoactive drugs for
vasodilatory shock in ICU. Curr. Opin. Crit. Care
2009, 15, 398.
4. Iaina A., Solomon S., Gavendo S., Eliahou H.E.:
Reduction in severity of acute renal failure (ARF) in
rats by dopamine. Biomedicine 1977, 27, 137.
5. Kellum J.A., Decke J.M.: Use of dopamine in acute
renal failure: a meta-analysis. Crit. Care Med. 2001,
29, 152.
J. Ma³yszko i wsp.
6. Landoni G., Biondi-Zoccai G.G., Marino G.:
Fenolodopam reduces the need for renal replacement therapy and in - hospital death in cardiovascular surgery: a meta - analysis. J. Cardiothorac. Vasc.
Anesth. 2008, 22, 27.
7. Lauschke A., Teichgräber U.K., Frei U., Eckardt
K.U.: 'Low-dose' dopamine worsens renal perfusion
in patients with acute renal failure. Kidney Int. 2006,
69, 1669.
8. McDonald R.H., Goldberg L.I., McNay J.L., Tuttle
E.P.: Effect of dopamine in man: augmentation of
sodium excretion, glomerular filtration rate, and renal plasma flow. J. Clin. Invest. 1964, 43, 1116.
9. Marik P.E., Iglesias J.: Low-dose dopamine does
not prevent acute renal failure in patients with septic
shock and oliguria. NORASEPT II Study Investigators. Am. J. Med. 1999, 107, 387.
Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2011 • 15 • Numer 3
10. Schrier R.W., Wang W.: Acute renal failure and sepsis. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 159.
11. Wiêcek A, Wystrychowski A.: Ostra niewydolnoœæ
nerek w przebiegu posocznicy. W: Ostra niewydolnoœæ nerek (red J Matuszkiewicz-Rowiñska), PZWL
Warszawa 2006, 160.
199