Troponiny sercowe oznaczane testami o wysokiej czułości: aspekty

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
Diagn Lab 2015; 51(4): 315-320
Praca poglądowa • Review Article
Troponiny sercowe oznaczane testami o wysokiej czułości:
aspekty analityczne i kliniczne
High-sensitivity troponin assays: analytical and clinical aspects
Magdalena Krintus
Katedra i Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum w Bydgoszczy
Streszczenie
Troponiny sercowe uznawane są jako jeden z najbardziej czułych i specyficznych biomarkerów w diagnostyce ostrych zespołów wieńcowych (OZW). Według Trzeciej Uniwersalnej Definicji Zawału Serca o jego rozpoznaniu decyduje stwierdzenie wzrostu i/lub spadku
stężenia troponiny z przynajmniej jedną wartością przekraczającą wartość 99-tego percentyla górnej granicy normy (URL) przy współistnieniu klinicznych objawów niedokrwienia. Wprowadzenie wysokoczułych testów spowodowało obniżenie granic wykrywalności
dla stężeń troponiny, dzięki czemu możliwe jest wczesne zdiagnozowanie pacjentów z OZW, a także wykrywanie mierzalnych stężeń
tego markera u osób zdrowych. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, zastosowanie testów o wysokiej czułości umożliwia skrócenie czasu
koniecznego do podjęcia decyzji klinicznych z 3-6 godzin do 1-2 godzin. Ponadto zastosowanie wysokoczułych testów do oznaczania
troponin niesie potencjalne korzyści związane z ich wartością prognostyczną, ale także wyzwania, które dotyczą zmniejszonej swoistości dla zawału mięśnia sercowego, braku standaryzacji oznaczeń czy występowania zmienności biologicznej. Biorąc pod uwagę coraz
szersze zastosowanie nowych, wysokoczułych testów do oznaczania troponin należy pamiętać by ich zwiększonej czułości i precyzji
analitycznej towarzyszyła dokładna ocena kliniczna pacjenta, uwzględniająca inne, również pozasercowe przyczyny wzrostu ich stężenia.
Summary
Cardiac troponins are considered the most sensitive and specific biomarkers for the diagnosis of acute coronary syndromes (ACS). According to the Third Universal Definition of Acute Myocardial Infarction, the diagnosis requires a rise / or fall of troponin concentration
with at least one value exceeding the 99th percentile upper reference limit (URL) in a reference population with the coexistence of
clinical symptoms of ischemia. The introduction of highly sensitive assays has resulted in lower detection limits for the concentration
of troponin, allowing for early diagnosis of, as well as the detection of quantifiable concentrations of this biomarker in healthy subjects.
According to current guidelines, the use of high-sensitivity tests can shorten the time required to make clinical decisions from the current
3-6 hours to 1-2 hours. The use of highly sensitive troponin assays also carries other potential benefits associated with their predictive
value, as well as challenges that include reduced specificity for myocardial infarction, lack of standardization or the presence of biological
variability. Given the increasing availability of new, highly sensitive troponin assays we should be aware that their increased analytical
sensitivity and precision is accompanied by accurate clinical assessment of the patient, and takes into account other non-cardiac causes
of their increased concentrations.
Słowa kluczowe: troponiny sercowe, testy o wysokiej czułości, precyzja, 99. percentyl, zawał mięśnia sercowego
Key words:
cardiac troponins, highly sensitive assays, precision, 99th percentile, acute myocardial infarction
Wstęp
Troponiny sercowe (cTn) odgrywają główną rolę w diagnostyce
i stratyfikacji ryzyka u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi
(OZW). Są białkami drobnocząsteczkowymi regulującymi skurcz
kardiomiocytów. Ze względu na wysoką czułość i swoistość troponiny sercowe są najbardziej preferowanymi i rekomendowanymi
biomarkerami do rozpoznania zawału mięśnia sercowego oraz
różnicowania między zawałem mięśnia sercowego bez przetrwałego uniesienia odcinka ST (NSTEMI) a niestabilną dławicą piersiową
(UA). Wzrost stężenia cTn jest zawsze związany z uszkodzeniem
kardiomiocytów jednak nie wyjaśnia mechanizmów leżących
u podłoża tego procesu [1, 2]. Wykorzystanie oznaczeń sercowej
troponiny (cTn) do diagnozy ostrego zawału mięśnia sercowego po
raz pierwszy opisano w 1987 r. Począwszy od I Uniwersalnej Definicji
Zawału Mięśnia Sercowego ogłoszonej w 2000 roku przez wspólne
stanowisko European Society of Cardiology (ESC) oraz American
College of Cardiology (ACC) [3] troponiny sercowe sukcesywnie
umacniają swoją kluczową rolę w rozpoznaniu zawału serca oraz
315
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
stratyfikacji ryzyka w OZW [4], czego dowodem jest trzecia już aktualizacja tej definicji z 2012 roku [1]. Zgodnie z aktualną definicją
za rozpoznaniem ostrego zawału mięśnia sercowego przemawia
wzrost i/lub spadek stężenia troponiny z co najmniej jedną wartością przekraczającą próg decyzyjny, przy współistnieniu objawów
klinicznych niedokrwienia serca. Jako wartość decyzyjną dla rozpoznania zawału przyjmuje się stężenie troponiny przekraczające
wartość 99-tego percentyla stężeń w zdrowej populacji referencyjnej z zachowaniem optymalnej precyzji pomiaru, określonej
współczynnikiem zmienności (CV) <10% [1, 2]. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Diagnostyki Laboratoryjnej bardzo dokładnie
omawiają zagadnienia dotyczące roli markerów biochemicznych,
ze szczególnym uwzględnieniem sercowej troponiny, w świetle
uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego [2].
Troponiny sercowe oznaczane metodami o wysokiej czułości
(hs-cTn)
Głównym ograniczeniem dotyczącym zastosowania klinicznego
troponin oznaczanych standardowymi testami jest ich niska czułość w pierwszych godzinach od wystąpienia bólu dławicowego.
Opóźniony wzrost ich stężenia we krwi obwodowej wymaga dodatkowego oznaczania po upływie 6-9 godzin od przyjęcia do szpitala i może mieć niekorzystne implikacje kliniczne i terapeutyczne.
Obserwowany w ciągu ostatnich kilku lat postęp technologiczny
w diagnostyce in vitro (IVD) przyczynił się do poprawy jakości metod służących do wykrywania cTn, co doprowadziło do pojawienia
się wysokoczułych testów do oznaczania stężenia sercowej troponiny I (cTnI) raz sercowej troponiny T (cTnT). Pierwszy wysokoczuły
test do oznaczania troponiny T został wprowadzony do praktyki
klinicznej w Europie w 2010 roku (hs-cTnT, Roche), nieco później
w 2013 roku został wprowadzony test do oznaczania hs-cTnI przez
firmę Abbott. Aktualnie stosowane w praktyce klinicznej metody
analityczne pozwalają na wykrycie nawet minimalnej martwicy
kardiomiocytów (<1g).
Aspekty analityczne dotyczące zastosowania testów o wysokiej czułości do oznaczania sercowej troponiny
W 2013 roku Międzynarodowa Federacja Chemii Klinicznej i Medycyny Laboratoryjnej (IFCC-LM; International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) opublikowało zalecenia charakteryzujące wysokoczułe testy do oznaczania stężenia
troponiny [5]. Zgodnie z tymi rekomendacjami testy o wysokiej
czułości powinny charakteryzować się m.in. wyższą czułością od
standardowych testów, wysoką precyzją, dokładnie określonym
limitem dla próby ślepej (LoB), limitem detekcji (LoD) oraz limitem
oznaczalności (LoQ), wykrywalnością u osób zdrowych >50%, jak
również dokładnie zweryfikowaną wartością 99-tego percentyla
w zdrowej populacji referencyjnej oraz odpornością na interferencje. Ze względu na znaczne różnice w wartości 99-tego percentyla
związane z płcią, sugeruje się ich wyznaczenie odrębnie dla obu
płci. Wyniki należy przedstawiać w ng/L [5].
Precyzja analityczna
Całkowita nieprecyzyjność testu o wysokiej czułości, określona
współczynnikiem zmienności (CV) powinna mieścić się poniżej
316
10%. Precyzja wysokoczułego testu do oznaczania troponiny I (hs-cTnI) na analizatorach Abbott ARCHITECT i2000SR/i1000SR została
dokładnie sprawdzona w europejskim badaniu [6]. Niewątpliwą
zaletą tego badania był jego wieloośrodkowy charakter obejmujący laboratoria kliniczne z 9 europejskich ośrodków naukowych
(Austrii, Belgii, Danii, Francji, Niemiec, Włoch, Norwegii, Polski
i Hiszpanii). Całkowita nieprecyzyjność testu wahała się od 3,3%
do 8,9% dla kontroli o niskim stężeniu, 2,0% do 3,5% dla kontroli
o średnim stężeniu i 1,5% do 5,2% dla kontroli o wysokim stężeniu.
Całkowity międzylaboratoryjny CV dla testu mieścił się poniżej
10% dla próbek o stężeniach hs-cTnI w przedziale od 18,4 do
15 912,3 ng/L, co świadczy o wysokiej precyzji testu w szerokim
przedziale stężeń. Najniższe stężenie hs-cTnI odpowiadające 10%
CV wynosiło 5,6 ng/L. Przy 20%, 10% i 5% CV odpowiednio hs-cTnI
2,2, 3,6 i 9 ng/L [6]. Z kolei w badaniu przeprowadzonym przez
Collinsona i wsp., całkowita nieprecyzyjność testu do oznaczania
hs-cTnI wahała się od 4% do 12,1% z 10% CV przy stężeniu 7,3
ng/L [7 ]. Są to wartości wyższe niż podawane w ulotce producenta (10% CV przy stężeniu hs-cTnI 4,7 ng/L) [8]. Natomiast test
do oznaczania hs-cTnT charakteryzował się nieprecyzyjnością
wyrażoną 10% CV przy stężeniu 13 ng/L [9].
Weryfikacja limitu dla próby ślepej (LoB), limitu detekcji (LoD) i limitu
oznaczalności (LoQ)
W wieloośrodkowym europejskim badaniu zweryfikowano LoB,
LoD oraz LoQ dla hs-cTnI otrzymując następujące wartości: LoB
w zakresie 0,7-1,3 ng/L, LoD w zakresie 1,1-1,9 ng/L, LoQ ≤10 ng/L
przy 10% CV [6]. W przypadku hs-cTnT LoB wynosiło 3 ng/L, a LoD
został ustalony na 5 ng/L [9].
Ocena wykrywalności u zdrowych osób
W badaniu przeprowadzonym przez Krintus i wsp. hs-cTnI była
wykrywalna (>LoD 1,1 ng/L) u 75% osób z populacji referencyjnej,
natomiast przy LoD 1,9 ng/L była wykrywalna u 57% osób [6].
W innym wieloośrodkowym badaniu, hs-cTnI była wykrywalna
(> 1,9 ng/L) u 64% przypuszczalnie zdrowych osób stanowiących
populacje referencyjną, natomiast po wprowadzeniu zdefiniowanych uprzednio warunków doboru zdrowej populacji referencyjnej, wykrywalność zmniejszyła się do 54% [10]. Z kolei w badaniu
przeprowadzonym przez Collinsona, hs-cTnI była wykrywalna
u 99,5% osób stanowiących populację referencyjną [7].
Wpływ interferencji
Hemoliza, hiperbilirubinemia, lipemia, przeciwciała heterofilne,
autoprzeciwciała oraz przechowywanie próbek mogą potencjalnie wpływać na wynik stężenia hs-cTnI powodując fałszywie
dodatnie lub fałszywie ujemne wyniki. Weryfikacja interferencji
w europejskim, wieloośrodkowym badaniu wykazała: brak interferencji przy stężeniu bilirubiny do 20 mg/dL (342 µmol/L)
(zmiana w stężeniu hs-cTnI <10%), brak wpływu hemolizy przy
stężeniu hemoglobiny do 0,86 g/dL (średnia zmiana stężenia hs-cTnI <3%), brak wpływu lipemii przy stężeniu triglicerydów >500
mg/dl (>5,65 mmol/L) [6]. Powyższe obserwacje, potwierdzone
także przez Koerbina i wsp. [11] pozwalają stwierdzić, że test ten
jest odporny na interferencje nawet w zakresie niskich stężeń,
Diagn Lab 2015; 51(4): 315-320
bliskich wartości decyzyjnej dla rozpoznania ostrego zawału mięśnia sercowego [6]. W przypadku hs-cTnT odnotowano istotny
klinicznie wpływ hemolizy na stężenie troponiny w próbce (>20%
spadek stężenia) w przedziale stężeń hs-cTnT bliskich wartościom
99-tego percentyla [12].
Wyznaczenie wartości 99-tego percentyla w zdrowej populacji referencyjnej
Zgodnie z rekomendacjami IFCC do wyznaczenia wartości 99tego percentyla wymagana jest populacja co najmniej 300 osób
(w przypadku podziału na płeć, co najmniej 300 osób jednej płci).
Drugim warunkiem jest wybór odpowiednich metod statystycznych (metody nieparametryczne) oraz eliminacja wyników odstających. Wyznaczenie 99-tego percentyla stężeń hs-cTnI jest
kluczowym elementem procesu walidacji metody i niewątpliwe
najważniejszym z klinicznego punktu widzenia [5]. W wieloośrodkowym, europejskim badaniu w którym populację referencyjną
stanowiło 1769 osób w wieku 18-91 lat (mediana wieku wynosiła
49 lat, rozstęp międzykwartylowy 18-60 lat) dokładnie określono
wartości 99-tego percentyla (tab. 1).
Zaobserwowano ponad dwukrotnie wyższą wartość 99-tego percentyla hs-cTnI u mężczyzn w porównaniu z kobietami. Mężczyźni
charakteryzowali się ponadto wyższą medianą stężeń hs-cTnI
(2,7 vs. 1,8 ng/L, p<0,0001). Wartości 99-tego percentyla w europejskiej populacji referencyjnej były niższe niż zaobserwowane
w amerykańskiej populacji, jednak w obu populacjach zaobserwowano znaczne różnice dotyczące wartości 99-tego percentyla
u kobiet i mężczyzn [6]. W pracy Collinsona i wsp. wartości 99-tego
percentyla wyniosły 14,8 ng/L dla całej populacji oraz 18,1 ng/L
i 8,6 ng/L, dla mężczyzn i kobiet [7]. Z kolei dla hs-cTnT wyznaczono jedną, niezależną od płci wartość 99-tego percentyla, która
wynosiła 13,5 ng/L [9]. Specyficzne dla obu płci wartości odcięcia
są rekomendowane w III Uniwersalnej Definicji Zawału, jednak
ta koncepcja wymaga dalszych badań klinicznych [1].
Test do oznaczania hs-cTnI został również dokładnie sprawdzony
pod względem innych, ważnych z analitycznego punktu widzenia cech analitycznych, zgodnie z wytycznymi zawartymi w dokumencie EP6-A CLSI [13]. Zbadano wpływ rozcieńczenia próbek na
wynik pomiaru hs-cTnI. Nie zaobserwowano istotnego odchylenia
w liniowości dla stężeń powyżej 50000 ng/L, co potwierdza zdolność do uzyskania wiarygodnych wyników pomiarów przy użyciu
manualnych lub zautomatyzowanych procedur rozcieńczania.
Dokonano również oceny wpływu użytych do otrzymania osocza
antykoagulantów (EDTA, heparyna litowa) na wynik stężenia
hs-cTnI w porównaniu do wyników otrzymanych w surowicy dla
tego samego pacjenta. Obserwacje poczynione w europejskim
badaniu wykazały niewielkie, ale statystycznie istotne różnice pomiędzy stężeniem hs-cTnI w osoczu heparynizowanym
a osoczem EDTA oraz pomiędzy osoczem heparynizowanym
a surowicą. Różnice w stężeniu hs-cTnI oznaczone w osoczu EDTA
i w surowicy nie były istotne statystycznie [6]. Aspekt ten wymaga
dalszych badań i walidacji, jednak zgodnie z aktualnymi zaleceniami zarówno surowica i osocze (najlepiej heparynizowane) są
uważane za właściwy materiał do oznaczania hs-cTnI. Biorąc pod
uwagę powyższe wątpliwości należy jednak seryjne pomiary
u danego pacjenta wykonywać z jednego rodzaju materiału
w celu zminimalizowania zmienności wynikającej z zastosowania
różnych macierzy [14]. Ponadto, nie wykazano efektu przeniesienia (carryover), który może być źródłem fałszywie dodatnich
wyników hs-cTn i był wcześniej obserwowany w innych badaniach [15]. Dużym wyzwaniem analitycznym było porównanie
testu o wysokiej czułości (hs-cTnI) z dotychczas stosowanym
standardowym testem (cTnI), ze względu na ponad 10-krotnie niższy limit detekcji oraz wyraźnie ulepszoną precyzją przy
wartości 99-tego percentyla stężeń hs-cTnI. Co najważniejsze,
otrzymano blisko 95% zgodność wyników oznaczeń uzyskanych
obiema metodami [6]. Na podstawie tych spostrzeżeń wydaje
się, że metody te nie powinny być stosowane zamiennie, jednak
doskonała zgodność wyników sięgająca 95% umożliwia bezpieczne przejście z dotychczas stosowanej metody na metodę
o wysokiej czułości, nie pociągając za sobą niekorzystnych implikacji klinicznych.
Potencjalne wyzwania związane ze zmiennością biologiczną
oraz brakiem standaryzacji oznaczeń cTn
Interpretacja stężeń hs-cTn w zakresie niskich wartości powinna
budzić szczególną uwagę, a punkty decyzyjne wyznaczone w tym
przedziale powinny być bardzo dobrze zdefiniowane i sprawdzone w praktyce klinicznej [16]. Pomijając wysoką swoistość
cTn w stosunku do kardiomiocytów, zmienność biologiczna tego
biomarkera zaobserwowana u zdrowych osób z populacji referencyjnej może sugerować, że niewielkie zmiany stężenia hs-cTn,
mogą wywierać istotny wpływ na podejmowanie decyzji klinicznych. Jest to szczególnie ważne przy seryjnych pomiarach hs-cTnI
i hs-cTnT u pacjentów z podejrzeniem OZW [16].
Kolejnym, niezwykle istotnym z klinicznego punktu widzenia, dotąd nierozwiązanym problemem jest brak standaryzacji oznaczeń
hs-cTnI oraz różnorodność wyznaczonych dla poszczególnych testów wartości decyzyjnych. Wildi i wsp. zwracają uwagę na nieścisłości w diagnozie ostrego zawału mięśnia sercowego wynikające
z zastosowania ogólnie przyjętych, wartości decyzyjnych dla hs-cTnI i hs-cTnT.
Tabela 1. Wartości 99.percentyla stężeń hs-cTnI w przypuszczalnie zdrowej europejskiej populacji referencyjnej [10].
W uproszczeniu oznacza to, że 1 na 5
Przypuszczalnie zdrowe osoby
Liczba osób
99. percentyl (90% CI) [ng/L]
pacjentów z zawałem potwierdzonym
z populacji referencyjnej
przy użyciu hs-cTnT będzie miał inną niż
Ogółem
1769
19,3 (14-25)
zawał diagnozę przy zastosowaniu testu
Kobiety
993
11,4 (10-15)
hs-cTnI, co z kolei może być związane
z niedoszacowaniem zawałów przy zaMężczyźni
776
27 (20-67)
stosowaniu hs-cTnI versus hs-cTnT [17].
hs-cTnI– sercowa troponina I oznaczana testem o wysokiej czułości; CI– przedział ufności
Różnice te wynikają przede wszystkim
317
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
z odmiennych właściwości biologicznych obu troponin i są niezależne od ich porównywalnej wartości diagnostycznej w OZW.
Wpływ funkcji nerek na wartość 99-tego percentyla
Czynność nerek odgrywa w chorobach serca, takich jak zawał
mięśnia sercowego główną rolę, co przyczynia się do większej
częstości zawałów mięśnia sercowego u pacjentów z chorobami nerek [18]. W niedawno opublikowanym badaniu oceniano
wpływ funkcji nerek na rozpoznanie zawału mięśnia sercowego
u pacjentów z bólem w klatce piersiowej [19]. Wpływ spowodowany upośledzoną czynnością nerek (<60 mL/min/1,73 m2)
na wartość 99-tego percentyla był w przypadku zastosowania
większości wysokoczułych testów wyższy niż przy zastosowaniu
hs-cTnI firmy Abbott. Optymalny punkt odcięcia został wyznaczony na podstawie analizy krzywej ROC i w przypadku hs-cTnI był
tylko o około 10% wyższy od 99-tego percentyla wyznaczonego
w zdrowej populacji referencyjnej w porównaniu do innych testów o wysokiej czułości, gdzie wartości u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek były nawet 2 do prawie 4-krotnie wyższe
[19] [ryc. 1].
Aspekty kliniczne dotyczące zastosowania testów o wysokiej
czułości do oznaczania sercowej troponiny
W porównaniu do standardowych testów do oznaczania troponin,
testy o wysokiej czułości [20]:
–– cechują się wyższą negatywną wartością predykcyjną (NPV) dla
ostrego zawału mięśnia sercowego,
–– zmniejszają „szary przedział” dla troponin i umożliwiają szybsze
wykrycie zawału,
–– przyczyniają się do ok. 4% bezwzględnego i ok. 20% względnego wzrostu rozpoznania zawału typu 1 i odpowiednio zmniejszenia występowania niestabilnej dusznicy,
–– przyczyniają się do dwukrotnego wzrostu wykrywania zawału
typu 2.
Ocena stężenia hs-cTn powinna być rozpatrywana jako ilościowy
marker uszkodzenia mięśnia sercowego, im wyższe stężenie tym
większe prawdopodobieństw wystąpienia zawału [20]:
–– stężenie hs-cTn przekraczające 5-krotnie URL ma wysoką (>90%)
pozytywną wartość predykcyjną (PPV) dla zawału,
–– stężenie hs-cTn przekraczające 3-krotnie URL ma ograniczoną
(50-60%) pozytywną wartość predykcyjną (PPV) dla zawału
i powinno być rozpatrywane wraz z szerokim spektrum objawów klinicznych,
–– mierzalne stężenia hs-cTn są powszechnie wykrywane u zdrowych osób,
–– wzrastające lub spadające stężenie troponin różnicuje ostre
uszkodzenie mięśnia sercowego od przewlekłego (im bardziej
wyrażona zmiana tym większe prawdopodobieństwo zawału).
Aktualne rekomendacje kliniczne zalecają oznaczanie sercowych
troponin przy użyciu czułych lub wysokoczułych testów (klasa I,
poziom A). Przy zastosowaniu testów o wysokiej czułości rekomenduje się użycie szybkiego algorytmu wykluczającego (rule-out) w 0 godz. lub 3 godz. (klasa I, poziom B). Szybki algorytm
umożliwiający postępowanie w kierunku wykluczenia (rule-out)
lub potwierdzenia (rule-in) zawału w 0 godz. i 1 godz. jest wskazany jeśli zastosowano test o wysokiej czułości dla którego dostępny jest sprawdzony algorytm 0-1 godz. Sugeruje się wykonanie
dodatkowych oznaczeń po 3-6 godz. jeśli pierwsze dwa pomiary
troponiny nie są rozstrzygające, a objawy kliniczne u pacjenta
wskazują na OZW (klasa I, poziom B)[20].
Postępowanie w kierunku wykluczenia lub potwierdzenia zawału
mięśnia sercowego
Zastosowanie wysokoczułych testów troponinowych umożliwia
podejmowanie szybszych decyzji klinicznych w szpitalnych oddziałach ratunkowych, zwłaszcza dotyczących szybszego postępowania w kierunku wykluczenia ostrego zawału mięśnia sercowego
[21, 22]. W przypadku hs-cTnI wartości wykrywalne (≥ 1,9 ng/L)
zaobserwowano u ponad 60% przypuszczalnie zdrowych osób,
natomiast stężenie hs-cTnI poniżej limitu detekcji dla testu (<1,9
ng/L) zostało uznane za bezpieczne kryterium wykluczające zawał u pacjentów zgłaszających się do szpitala z bólem w klatce
piersiowej.
Nowy algorytm postępowania diagnostycznego z zastosowaniem hs-cTn u pacjentów z podejrzeniem NSTEMI cechuje się
bardzo wysoką ujemną wartością predykcyjną NPV >98% dla
Rycina 2. Algorytm diagnostyczny 0-1 h dotyczący postępowania w kierunku wykluczenia bądź potwierdzenia zawału przy zastosowaniu wysokoczułych testów
do oznaczania troponiny u pacjentów z podejrzeniem NSTEMI [20].
Rycina 1. Wzrost wartości 99. percentyla u pacjentów z niewydolnością nerek dla
wybranych wysokoczułych testów do oznaczania troponiny [19].
hs-cTnI– sercowa troponina I; hs-cTnT– sercowa troponina T
318
hs-cTnI– sercowa troponina I oznaczana testem o wysokiej czułości; hs-cTnT– sercowa troponina T oznaczana testem o wysokiej czułości; NSTEMI– zawał mięśnia
sercowego bez przetrwałego uniesienia odcinka ST
0 h oraz 1h odnoszą się do czasu pobrania próbki krwi * można zastosować jeśli
czas trwania bólu piersiowego > 3h
Diagn Lab 2015; 51(4): 315-320
wykluczenia zawału oraz wysoką dodatnią wartością predykcyjną
dla rozpoznania zawału PPV (75-80%), natomiast punkty odcięcia
dla postępowania w kierunku wykluczenia bądź potwierdzenia
zawału są specyficzne dla danego testu (ryc. 2) [20]. Próbki krwi
od pacjenta z podejrzeniem zawału należy pobrać niezwłocznie przy przyjęciu do szpitala oraz po 1 godzinie. Podobnie jak
w przypadku algorytmu 0-3 godz. określenie dynamiki zmian
stężenia w czasie (delta) umożliwia odróżnienie zmian ostrych od
przewlekłych. Porównanie dotychczas obowiązującego algorytmu
0-3 godz. z nowym szybkim algorytmem 0-1 godz. przedstawiono
w tabeli 2. Zastosowanie nowego algorytmu postępowania diagnostycznego u pacjentów z podejrzeniem NSTEMI umożliwia
szybkie wykluczenie zawału przy przyjęciu do szpitala, jeśli stężenie hs-cTn jest bardzo niskie. NSTEMI można również wykluczyć,
jeśli niskim wartościom hs-cTn przy przyjęciu towarzyszy brak
zmiany stężeń (delta) troponiny po upływie 1 godz. Pacjenci mają
wysokie prawdopodobieństwo zawału typu NSTEMI jeśli, stężenie
hs-cTn przy przyjęciu jest co najmniej umiarkowanie podwyższone lub wykazuje wyraźny wzrost po 1 godz. [20].
Znaczenie prognostyczne oznaczania hs-cTn u pacjentów z OZW
oraz w populacji osób bez objawów klinicznych OZW
Znaczenie prognostyczne cTn oznaczanej standardowymi testami
zostało dobrze udokumentowane zarówno u pacjentów z NSTEMI,
jak i STEMI [1-4]. Ocena wartości prognostycznej hs-cTn była i jest
przedmiotem intensywnie prowadzonych w ciągu ostatnich kilku
lat badań. W pracy opublikowanej przez Aldous’a i wsp., hs-cTnT
była silniejszym predykatorem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród blisko 1000 pacjentów zgłaszających się do izby
przyjęć z bólem w klatce piersiowej, niż cTnT oznaczana testem
wcześniejszej generacji o niższej czułości [23]. Podobne wyniki
uzyskano w pracy autorstwa Bohula i wsp. dotyczącej wartości
prognostycznej hs-cTnI w obserwacji 30-dniowej u pacjentów
z NSTEMI [24]. U pacjentów z ujemnym wynikiem czwartej generacji cTnT (<10 ng/L), ale stężeniem hs-cTnI ≥26 ng/L występowało
zwiększone ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i/lub ponownego zawału w porównaniu do tych z hs-cTnI <26 ng/L (9,2% vs
2,9%, p=0,002) [24]. Dalsza stratyfikacja pacjentów względem płci
była tematem najnowszej pracy opublikowanej w czasopiśmie
Heart przez Cullen’a i wsp. Badaniem objęto 2841 pacjentów z podejrzeniem OZW, u których w obserwacji jednorocznej badano
wystąpienie głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE). Zastosowanie specyficznych dla płci punktów
odcięcia (16 ng/L dla kobiet i 34 ng/L dla mężczyzn) pozwoliło
na lepszą identyfikację kobiet z grupy narażonej na wystąpienie
MACE w obserwacji jednorocznej. Pozwala to sugerować, że specyficzne dla płci wartości 99-tego percentyla charakteryzują się
wyższą wartością prognostyczną niż ten wyznaczony w populacji
ogólnej [25].
Zastosowanie testów o wysokiej czułości do oznaczania troponin
otworzyło również możliwości do oceny ryzyka u pacjentów bez
objawów choroby, zarówno w stabilnej dławicy piersiowej, jak
i w niewydolności serca oraz w populacji ogólnej wśród osób
starszych. Na uwagę zasługuje badanie ActiFE (Activity and Function in the Elderly) przeprowadzone u 1506 osób powyżej 65 roku
życia. Wyniki blisko 4-letniej obserwacji wykazały, że zarówno
hs-cTnI, jak i hs-cTnT były silnie i niezależnie związane z ogólną
śmiertelnością w populacji osób starszych. Siła tych zależności
była rożna dla obu płci, co podkreśla potrzebę dalszych badań
z uwzględnieniem specyficznych dla płci punktów odcięcia [26].
Podobnie, Omland i wsp. w badaniu HUNT podjęli próbę oceny
wpływu płci na wartość prognostyczną hs-cTnI w ogólnej populacji. W ponad 13-letniej obserwacji wykazali, ze wartość prognostyczna hs-cTnI jest wyższa u kobiet niż u mężczyzn [27]. Ten sam
autor w badaniu PEACE dotyczącym pacjentów ze stabilną dławicą
piersiową wykazał niezależny od hs-cTnT i innych czynników związek pomiędzy stężeniem hs-cTnI a ryzykiem sercowo-naczyniowym [28]. Z kolei Carda i wsp. zaobserwowali, że podwyższone
stężenie hs-cTnI było związane z rozwojem niewydolności serca
lub zgonem u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, jednak
w sposób zależny od wieku i pozostałych czynników ryzyka [29].
Podsumowując, testy o wysokiej czułości dzięki ulepszonej precyzji analitycznej są doskonałym narzędziem diagnostycznym, przygotowanym do codziennego zastosowania w rutynowej praktyce
klinicznej u pacjentów zgłaszających się do szpitalnych oddziałów
ratunkowych z bólem w klatce piersiowej i podejrzeniem zawału.
Zastosowanie testów o wysokiej czułości powinno ułatwić klinicystom podejmowanie decyzji klinicznych oraz przede wszystkim
Tabela 2. Porównanie algorytmu diagnostycznego 0-3 godz. u pacjentów z podejrzeniem NSTEMI z algorytmem 0-1 godz. [20].
Algorytm 0-3 h
Algorytm 0-1 h
NPV dla zawału
98-100%
98-100%
PPV dla zawału
Nieznana, zależna od delta i rodzaju testu
75-80%
Wykonalność
++ (wymaga oceny ryzyka wg skali GRACE)
+++
Potencjalne wyzwania
Ból wieńcowy nie może być wiarygodnie
ilościowo określony u wielu pacjentów
Punkty odcięcia są specyficzne dla testu i różnią
się od wartości 99-tego percentyla
Walidacja w dużych badaniach
wieloośrodkowych
+
+++
Inne zalety
Aktualnie stosowany w praktyce klinicznej
Krótszy czas decyzyjny
Skuteczność
NPV– ujemna wartość predykcyjna; NSTEMI– zawał mięśnia sercowego bez przetrwałego uniesienia odcinka ST; PPV– dodatnia wartość predykcyjna
319
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
skrócić czas pobytu pacjenta w szpitalnym oddziale ratunkowym
i/lub czas konieczny do rozpoczęcia odpowiedniego leczenia.
Jednakże zwiększonej czułości i precyzji analitycznej testów do
oznaczania troponiny, powinna towarzyszyć dokładna ocena kliniczna pacjenta prowadząca do właściwej interpretacji wyników
i efektywnego postępowania terapeutycznego w codziennej
praktyce klinicznej.
16. Sherwood MW, Kristin Newby L. High-sensitivity troponin assays: evidence,
indications, and reasonable use. J Am Heart Assoc 2014; 3: 000403.
17. Wildi K, Gimenez MR, Twerenbold R, et al. Misdiagnosis of Myocardial Infarction
Related to Limitations of the Current Regulatory Approach to Define Clinical
Decision Values for Cardiac Troponin. Circulation 2015; 131: 2032-40.
18. Tonelli M, Muntner P, Lloyd A, et al. Risk of coronary events in people with chronic
kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort
study. Lancet 2012; 380: 807-14.
19. Twerenbold R, Wildi K, Jaeger C, et al. Optimal Cutoff Levels of More Sensitive
Cardiac Troponin Assays for the Early Diagnosis of Myocardial Infarction in
Patients With Renal Dysfunction. Circulation 2015; 131: 2041-50.
Piśmiennictwo
1.
Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third Universal Definition of Myocardial
Infarction. Eur Heart J 2012; 33: 2551–67.
2.
I in a 2-hour diagnostic strategy to assess 30-day outcomes in emergency de-
uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego. Rekomendacje Polskiego
partment patients with possible acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol
22. Rubini GM, Hoeller R, Reichlin T, et al. Rapid rule out of acute myocardial infarc-
mittee. Myocardial infarction redefined– A consensus document of the Joint
tion using undetectable levels of high-sensitivity cardiac troponin. Int J Cardiol
23. Aldous SJ, Richards M, Cullen L, Troughton R, Than M. Diagnostic and prognostic
Thygessen K, Alpert JS, White HD. Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for
utility of early measurement with high-sensitivity troponin T assay in patients
infarction. Eur Heart J 2007; 28: 2525-2538.
International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Troponin Assay analytical characteristics 2013. http://www.ifcc.org/media/245202/
IFCC%20Troponin%20I%20and%20T%20(ng_L%20units)_%20update%20
December%202013.pdf
6.
Krintus M, Kozinski M, Boudry P, et al. European multicenter analytical evaluation
of the Abbott ARCHITECT STAT high sensitive troponin I immunoassay. Clin
Chem Lab Med 2014; 52: 1657–65.
7.
Collinson PO, Gaze D, Goodacre S. The clinical and diagnostic performance
characteristics of the high sensitivity Abbott cardiac troponin I assay. Clin Biochem 2015;48:275-81.
8.
9.
2013; 168: 3896-901.
for the Redefinition of Myocardial Infarction. Eur Heart J 2000; 21: 1502-1513.
the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial
5.
2013; 62: 1242-9.
The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology ComEuropean Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee
4.
ahead of print]
21. Cullen L, Mueller C, Parsonage WA, et al. Validation of high-sensitivity troponin
Sitkiewicz D, Stępińska J, Solnica B i wsp. Markery biochemiczne w świetle
Towarzystwa Diagnostyki laboratoryjnej. Diagn Lab 2012; 3: 353-358.
3.
20. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. Eur Heart J 2015 Aug 29. pii: ehv320. [Epub
Abbott ARCHITECT STAT High Sensitive Troponin-I. Ulotka 2013. G1-0139/R02.
presenting with chest pain. CMAJ 2012; 184: 260-8.
24. Bohula May EA, Bonaca MP, Jarolim P, et al. Prognostic performance of a high-sensitivity cardiac troponin I assay in patients with non-ST-elevation acute
coronary syndrome. Clin Chem 2014; 60: 158-64.
25. Cullen L, Greenslade JH, Carlton EW, et al. Sex-specific versus overall cut points
for a high sensitivity troponin I assay in predicting 1-year outcomes in emergency patients presenting with chest pain. Heart 2016 ;102: 120-6.
26. Dallmeier D, Denkinger M, Peter R, et al. Sex-specific associations of established
and emerging cardiac biomarkers with all-cause mortality in older adults: the
ActiFE study. Clin Chem 2015; 61: 389-99.
27. Omland T, de Lemos JA, Holmen OL, et al. Impact of sex on the prognostic value
of high-sensitivity cardiac troponin I in the general population: the HUNT study.
Clin Chem 2015; 61: 646-56.
Giannitsis E1, Kurz K, Hallermayer K, Jarausch J, Jaffe AS, Katus HA. Analytical va-
28. Omland T, Pfeffer MA, Solomon SD, et al. Prognostic value of cardiac troponin
lidation of a high-sensitivity cardiac troponin T assay. Clin Chem 2010;56:254-61.
I measured with a highly sensitive assay in patients with stable coronary artery
10. Krintus M, Kozinski M, Boudry P, et al. Defining normality in a European multinational cohort: Critical factors influencing the 99th percentile upper reference
limit for high sensitivity cardiac troponin I. Int J Cardiol 2015; 187: 256–63.
11. Koerbin G, Abhayaratna WP, Potter JM, Apple FS, Jaffe AS, Ravalico TH, et al.
disease. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1240-9.
29. Carda R, Aceña Á, Pello A, et al. The Prognostic Value of High-Sensitive Troponin
I in Stable Coronary Artery Disease Depends on Age and Other Clinical Variables.
Cardiology 2015; 132: 1-8.
Effect of population selection on 99th percentile values for a high sensitivity
cardiac troponin I and T assays. Clin Biochem 2013; 46: 1636-43.
12. Bais R. The effect of sample hemolysis on cardiac troponin I and T assays. Clin
Chem 2010; 56: 1357-9.
13. Clinical Laboratory Standards Institute. Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: a Statistical Approach; Approved Guidelines,
EP6-A.Wayne, PA. Clinical and Laboratory Standards. 2003.
14. Jardine RM. Consensus statement on the use of high sensitivity cardiac troponins. SA Heart Journal, North America 2013; 9: 1-8.
15. Lippi G, Avanzini P, Musa R, Aloe R, Cervellin G. Carryover does not affect results
Adres do korespondencji:
dr n. med. Magdalena Krintus
Katedra i Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej
Uniwersytet Mikołaja Kopernika
Collegium Medicum w Bydgoszczy
85-094 Bydgoszcz, ul. M.Skłodowskiej-Curie 9
e-mail: [email protected]
of Beckman Coulter highly-sensitive-AccuTnI assay on Access 2. Clin Chem Lab
Med 2013; 51: 141-143.
320
Zaakceptowano do druku: 31.12.2015