Drugie pierwotne nowotwory g³owy i szyi – przegl¹d teorii

Wspó³czesna Onkologia (2004) vol. 8; 9 (466–474)
Powstawanie wznowy lub drugich
nowotworów pierwotnych jest czêsto przyczyn¹ niepowodzeñ w leczeniu nowotworów p³askonab³onkowych g³owy i szyi. W ostatnich la`
tach odnotowuje siê sta³y wzrost
czêstoœci wystêpowania danych nowotworów, co czyni je istotnym problemem natury klinicznej, gdy¿ odsetek prze¿ycia dla chorych, u których rozwinê³o siê drugie ognisko,
gwa³townie zmniejsza siê w porównaniu z prze¿yciami dla chorych
z jednym guzem. Prze¿ycia 5-letnie
u chorych z drugim pierwotnym nowotworem wynosz¹ od 8–12 proc.
Dla p³askonab³onkowych nowotworów g³owy i szyi drugie ognisko nowotworowe jest przyczyn¹ zgonu
w 71 proc. przypadków, podczas
gdy pierwsze ognisko tylko w 15
proc przypadków. Najnowsze badania z dziedziny biologii molekularnej oraz genetyki daj¹ wgl¹d
w mechanizm powstawania tych
schorzeñ i mog¹ tym samym przyczyniæ siê do lepszej diagnostyki
i byæ mo¿e wiêkszej wyleczalnoœci.
Artyku³ jest prób¹ zebrania w jednej
pracy wszystkich najwa¿niejszych
teorii, próbuj¹cych wyjaœniæ proces
kancerogenezy p³aszczyznowej
i dalej powstawania mnogich pierwotnych nowotworów. Praca przedstawia klasyczn¹ teoriê kancerogenezy p³aszczyznowej Slaughtera
oraz kolejne, nowsze teorie z niej siê
wywodz¹ce. Spór wokó³ teorii wyjaœniaj¹cych powstawanie mnogich
pierwotnych nowotworów nie jest
czysto teoretyczny, gdy¿ dana koncepcja poci¹ga za sob¹ metodê terapii owych schorzeñ. Dodatkowo
zebrano najnowsz¹ terminologiê,
wprowadzon¹ w publikacjach w kilku ostatnich latach z danej dziedziny, która nie jest jeszcze szeroko
stosowana i nie znalaz³a opracowania w literaturze polskojêzycznej.
Przeszczepienie danej terminologii
na grunt polski ma na celu uporz¹dkowanie oraz ujednolicenie stosowanego nazewnictwa.
S³owa kluczowe: nowotwory g³owy
i szyi, drugie pierwotne nowotwory,
kancerogeneza p³aszczyznowa.
Drugie pierwotne nowotwory
g³owy i szyi – przegl¹d teorii
wyjaœniaj¹cych ich powstawanie
oraz najnowszej terminologii
Second primary tumors of head and neck: review of theories
explaining their formation and the newest terminology
Maciej Giefing1, Ma³gorzata Wierzbicka2, Krzysztof Szyfter1,2
1Instytut
Genetyki Cz³owieka PAN w Poznaniu
Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej Akademii Medycznej
im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
2Klinika
WSTÊP
Klinicyœci wielokrotnie zwracaj¹
siê do biologów molekularnych
z pytaniem o Ÿród³a niepowodzeñ
w leczeniu nowotworów z³oœliwych.
Jedno z podstawowych pytañ stawianych przez chirurgów onkologów
dotyczy mechanizmu powstawania
wznów lub drugich nowotworów
pierwotnych. Lektura publikacji z kilku ostatnich lat z dziedziny genetyki i biologii molekularnej sk³ania
do próby zebrania w jednej pracy
wszystkich g³ównych koncepcji, wyjaœniaj¹cych zjawisko powstawania
drugich pierwotnych nowotworów
g³owy i szyi oraz wi¹¿¹cej siê z nimi terminologii. Mnogoœæ koncepcji
i stosowanych definicji utrudnia porównanie wyników ró¿nych grup badawczych, zajmuj¹cych siê analiz¹
pod³o¿a genetycznego raków,
a w skrajnych przypadkach wrêcz
je uniemo¿liwia lub prowadzi do
b³êdnych wniosków. Rysuje siê tak¿e inna potrzeba – literatura polskojêzyczna pod wzglêdem stosowanej terminologii pozostaje w tyle za
literatur¹ anglojêzyczn¹, st¹d koniecznoœæ ujednolicenia i przeszczepienia na grunt polski najnowszych, wprowadzonych niedawno
terminów i klasyfikacji. W oparciu
o najnowsze badania genetyczne
próbuje siê tak¿e coraz czêœciej
odpowiedzieæ na nurtuj¹cy problem
niepowodzeñ terapeutycznych.
Nowotwory g³owy i szyi HNSCC
(Head and Neck Squamous Cell
Carcinoma) stanowi¹ powa¿ny problem natury medycznej. Dane statystyczne wskazuj¹, ¿e stanowi¹
5 proc. ogó³u z³oœliwych nowotworów w krajach rozwiniêtych oraz a¿
do 50 proc. w krajach rozwijaj¹cych siê, staj¹c siê tym samym 6.
pod wzglêdem czêstoœci wystêpowania grup¹ nowotworów. Szacuje
siê, ¿e rocznie na œwiecie 500 tys.
osób zapada na tê chorobê, przy
czym gros zachorowañ dotyczy pacjentów w wieku pomiêdzy 50.
a 70. rokiem ¿ycia [1–4]. W Polsce
przez
` ostatnie 3 dekady odnotowuje siê sta³y wzrost zachorowañ na
HNSCC, w tym g³ównie na nowotwory gard³a dolnego i jamy ustnej,
oraz wysoki poziom zapadalnoœci
na raka krtani. Tym samym Polska
wpisuje siê na listê krajów wysokiego ryzyka i najwiêkszej œmiertelnoœci u kobiet oraz œmiertelnoœci
utrzymuj¹cej siê na sta³ym, wysokim poziomie u mê¿czyzn [5–7].
Wspó³czesna Onkologia (2004) vol. 8; 9 (466–474)
The recurrence and second primary
tumors (SPT) are often the reason
why the therapy of head and neck
squamous cell carcinoma fails. In
recent years a regular increase in
the SPT occurrence was observed,
which turned out it to be an
important clinical problem, because
the percentage of survivals for
patients who developed second
primary tumors drops dramatically
compared to the patients with the
index tumor only. The 5-year survival
rate in patients with SPT varies from
8% to 12%. The second primary
tumor causes 71% of deaths
whereas the index tumor only 15%.
The most recent research in the
fields of molecular biology and
genetics gives an insight into the
mechanism according to which
these tumors develop and can
improve the diagnosis and maybe
also the curability.
This article reviews all important
theories dealing with the process of
field cancerization and second
primary tumors development. The
already classic theory of field
cancerization
introduced
by
Slaughter is presented and also
more recent theories originating from
Slaughter’s concept. The debate on
the mechanism of second primary
tumors development is not only
theoretical because every theory
implies a different therapy.
Additionally, the newest terminology
introduced in the recent publications
that has not been yet widely used in
the Polish literature is presented. The
implementation of the terminology in
Poland is aimed to order and
standardize the nomenclature used.
Key words: head and neck
squamous cell carcinoma, second
primary tumors, field cancerization.
Nowotwory te powstaj¹ g³ównie
z komórek nab³onka p³askiego, wielowarstwowego, nierogowaciej¹cego, które buduj¹ b³onê œluzow¹
górnego odcinka drogi pokarmowej
i dróg oddechowych. Do grupy nowotworów g³owy i szyi zalicza siê
nowotwory warg, jamy ustnej, gard³a, krtani, zatok przynosowych,
choæ nale¿y zaznaczyæ, ¿e nie
wszystkie s¹ pochodzenia p³askonab³onkowego [7, 8]. Prze¿ycia
5-letnie – podobnie jak przy innych
nowotworach – s¹ œciœle skorelowane ze stadium zaawansowania
nowotworu oraz lokalizacj¹ guza.
Wspomniane przyczyny niepowodzeñ w leczeniu, z klinicznego
punktu widzenia, to wyst¹pienie
wznowy miejscowej, wznowy w uk³adzie ch³onnym szyi, przerzutów odleg³ych lub drugiego nowotworu
pierwotnego. W ostatnich 2 dekadach rozwój drugiego pierwotnego
raka p³askonab³onkowego w obrêbie g³owy i szyi sta³ siê wa¿nym
problemem klinicznym. Stwierdzono,
¿e gdy pierwsze ognisko nowotworowe zlokalizowane jest w obrêbie
górnego odcinka dróg oddechowych lub drogi pokarmowej, roœnie
prawdopodobieñstwo, ¿e drugi niezale¿ny nowotwór tak¿e bêdzie zlokalizowany w tym regionie [9, 10].
Odsetek drugich nowotworów jest
wy¿szy, ni¿ by to wynika³o z ogólnej statystyki zapadalnoœci w danym
przedziale wiekowym [11].
Ju¿ w XIX w. Renaud w 1847 r.
oraz Rokitansky w 1855 r. opisali
2 niezale¿ne nowotwory. Pojêcie
drugiego pierwotnego ogniska nowotworowego (second primary malignancy – SPM, second primary tumors – SPT, multiple primary tumors
– MPT) zosta³o zdefiniowane przez
Bilrotha w 1869 r. By³a to pierwsza
próba uœciœlenia kryteriów rozpoznawania dwóch niezale¿nych nowotworów, spe³niaj¹cych nastêpuj¹ce warunki: oba nowotwory maj¹
ró¿n¹ budowê histologiczn¹, wystêpuj¹ w ró¿nych lokalizacjach i oba
musz¹ dawaæ w³asne przerzuty.
Pierwsz¹ epidemiologiê i przegl¹d
przypadków opublikowali Warren
i Gates w 1932 r. [12]. Sformu³owali tak¿e klasyfikacjê, zmodyfikowan¹ nastêpnie przez Honga [13].
Wspó³czesna definicja mnogich
pierwotnych nowotworów z³oœliwych, oparta na klasyfikacji Warrena i Gatesa, zosta³a podana przez
Miêdzynarodow¹ Agencjê Badañ
nad Rakiem (International Agency
for Research on Cancer – IARC)
w 1991 r. Aby rozpoznaæ dwa
pierwotne nowotwory, musz¹ byæ
spe³nione nastêpuj¹ce warunki:
1) potwierdzenie w badaniu histologicznym, ¿e oba guzy s¹ nowotworami z³oœliwymi;
2) odrêbna lokalizacja guzów, a je¿eli po³o¿one s¹ w najbli¿szym
s¹siedztwie, to musz¹ byæ przedzielone przynajmniej 2-centymetrowym obszarem zdrowej
b³ony œluzowej; gdy rozwijaj¹ siê
w tym samym narz¹dzie to musi up³yn¹æ wiêcej ni¿ 5 lat;
3) wykluczona zostaje mo¿liwoœæ,
¿e drugi guz jest zmian¹ przerzutow¹, pochodz¹c¹ z ogniska
pierwotnego [14].
Niektórzy autorzy skracaj¹ kryterium czasowe dla rozwoju nowotworu w obrêbie jednego narz¹du
do 36 mies. [15, 16]. Z kolei ostatnie kryterium w niektórych przypadkach, bez siêgania do badañ molekularnych, bywa trudne do rozstrzygniêcia w praktyce klinicznej.
Mnogie pierwotne nowotwory
z³oœliwe mog¹ wystêpowaæ jednoczasowo (simultaneous – symultaniczne SPT); mog¹ zostaæ rozpoznane w odstêpie do 6 mies. od
zakoñczenia leczenia pierwszego
nowotworu, zwanego index (synchronous – synchroniczne SPT),
lub mog¹ rozwin¹æ siê w toku
wieloletniej obserwacji (metachronous – metachroniczne SPT) [10].
Czêstoœæ wystêpowania SPT w regionie g³owy i szyi oceniana jest na
9 do 36 proc. i od lat 80. odsetek
SPT w regionie g³owy i szyi wykazuje tendencjê rosn¹c¹ [16–18]. Wzrost
czêstoœci wystêpowania drugich
pierwotnych nowotworów mo¿na wyt³umaczyæ wspó³istnieniem wielu
Wspó³czesna Onkologia
468
prawid³owa
b³ona
œluzowa
dysplazja
delecja 9p
b³ona œluzowa
carcinoma
in situ
delecja 3p 17p
hiperplazja
carcinoma
(nowotwór
z³oœliwy)
delecja 11q 13q 14q
dysplazja
carcinoma
(mo¿liwoœæ
przerzutowania)
delecja 6p 8q 4q
ca in situ
przerzutowanie
Ryc. 1. Tor mutacyjny dla nowotworów p³askonab³onkowych g³owy i szyi. Kolejne mutacje wi¹¿¹ siê ze zmieniaj¹cym siê obrazem klinicznym [23]
Fig. 1. Multistep carcinogenesis of HNSCC. Subsequent mutations can be associated with an alternating clinical appearance
czynników, takich jak wiêksza œwiadomoœæ i bardziej skrupulatne poszukiwanie nowego ogniska, nowoczesne metody diagnostyczne oraz
skuteczne metody leczenia. Wa¿nym
czynnikiem jest obni¿anie siê œredniej wieku chorych oraz prawdopodobny, choæ s³abo udokumentowany
i poznany wp³yw rosn¹cego zanieczyszczenia œrodowiska zewnêtrznego. Wy¿szy odsetek wyleczeñ i d³u¿sze okresy prze¿ycia, zw³aszcza
w niskich stadiach zaawansowania
nowotworu pierwotnego, maj¹ du¿e
znaczenie dla rozwoju SPT. I tak,
czêstoœæ wystêpowania drugich nowotworów wzrasta wraz z wyd³u¿aniem siê okresu obserwacji: rozwój
w 1. roku stwierdza siê u ok. 10
proc. chorych, w okresie 10 lat u 17
proc. chorych, zaœ przy obserwacji
przekraczaj¹cej 11 lat u blisko 21
proc. chorych [16, 19].
Odsetki prze¿ycia u chorych,
u których rozwinê³o siê drugie ognisko, spadaj¹ gwa³townie w porównaniu z prze¿yciami dla chorych
z jednym guzem. I tak, prze¿ycia
5-letnie wahaj¹ siê od 8–12 proc.,
a drugie ognisko nowotworowe jest
przyczyn¹ zgonu w 71 proc. przypadków, podczas gdy pierwsze
u 15 proc. [9, 16]. W porównaniu
z nowotworami synchronicznymi
prze¿ycia s¹ wy¿sze w grupie chorych z nowotworami metachronicznymi i wynosz¹ 68,9 proc. dla indeksu, a 26 proc. dla drugiego nowotworu [10, 20, 21]. Drugie ogniska
nowotworowe o analogicznej lokalizacji i stopniu zaawansowania maj¹
gorsze rokowanie, poniewa¿ rozwijaj¹ siê w miejscach ju¿ uprzednio leczonych lub trudnych do wczesnego wykrycia i efektywnego leczenia.
Dla chorych z nowotworami synchronicznymi œredni czas prze¿ycia wynosi³ 18 mies., a prze¿ycia 5-letnie
kszta³tuj¹ siê na poziomie 11,9 proc.
[17]. W przypadku guzów synchronicznych prze¿ycia zale¿¹ od tego,
czy równoczesne wyst¹pienie 2 nowotworów wymaga³o zdecydowanej
modyfikacji leczenia; je¿eli tak, to
5-letnie prze¿ycie spada³o do
8 proc.; je¿eli mo¿na by³o zastosowaæ typowy schemat leczenia – wynosi³o 28 proc. [22].
Dane statystyczne wyraŸnie
wskazuj¹ na istotnoœæ z punktu wi-
dzenia klinicysty zjawiska powstawania SPT, dlatego s¹ szeroko
prowadzone badania molekularne
nad mechanizmem ich rozwoju.
POWSTAWANIE
MNOGICH PIERWOTNYCH
NOWOTWORÓW G£OWY
I SZYI – KONCEPCJE
Badania genetyków i biologów
molekularnych, zajmuj¹cych siê ró¿nymi typami nowotworów w ostatnich
latach, koncentrowa³y siê na tworzeniu wiarygodnych torów kancerogenezy, opisuj¹cych kolejne zjawiska,
zachodz¹ce na poziomie subkomórkowym nowotworów, odpowiedzialnych za powstawanie nowotworu.
Dla nowotworów p³askonab³onkowych rejonu g³owy i szyi tor taki po
raz pierwszy przedstawili Califano
i wsp. (ryc. 1.) [23]. Sklasyfikowali
oni szereg aberracji chromosomowych, czêsto powtarzaj¹cych siê
w HNSCC i przypisa³ im kolejne stadia rozwoju guza. Du¿¹ zas³ug¹ tej
pracy by³o okreœlenie charakterystycznych aberracji wczesnych, mog¹cych s³u¿yæ jako markery proce-
Drugie pierwotne nowotwory g³owy i szyi
su nowotworzenia, jak równie¿ aberracji póŸnych, których wyst¹pienie
œwiadczy o z³ym rokowaniu i wysokim ryzyku przerzutowania.
Badania te by³y mo¿liwe dziêki
wprowadzeniu w XX w. technik
biologii molekularnej, które umo¿liwi³y tak¿e analizê pod³o¿a genetycznego, le¿¹cego u podstaw powstawania MPT.
Stwierdzono, ¿e b³ona œluzowa
górnego odcinka drogi pokarmowej
i dróg oddechowych, zbudowana
z nab³onka wielowarstwowego p³askiego nierogowaciej¹cego, na ca³ej
d³ugoœci jest eksponowana na te same kancerogeny, wprowadzane
w postaci œrodków ¿ywieniowych (alkohol, œrodki konserwuj¹ce ¿ywnoœæ)
lub wraz z wdychanym powietrzem
(nikotyna, infekcje wirusowe) – st¹d
predyspozycja tkanek ca³ego regionu do rozwoju procesu z³oœliwego.
Zmiany patologiczne w b³onie œluzowej górnych i dolnych dróg oddechowych wykazuj¹ charakter rozsiany, a zjawisko to opisano ju¿ na pocz¹tku lat 50. i okreœlono mianem
skazanej b³ony œluzowej (condemmned mucosa) [24]. Zmianom patologicznym mog¹ towarzyszyæ uszkodzenia na poziomie molekularnym
lub makroskopowym. Histologicznie
ten stan jest okreœlany jako kancerogeneza p³aszczyznowa (field cancerogenesis) [25–28]. Mog¹ to byæ
zmiany przedrakowe, o charakterze
rozlanych ognisk leukoplakii, erytroplakii, wielopunktowe ogniska ca in
situ lub rozwiniête mnogie nowotwory danego rejonu. Udowodniono, ¿e
w obrêbie makroskopowo niezmienionej b³ony œluzowej, jak równie¿
w tkance niewykazuj¹cej w badaniach histopatologicznych jakichkolwiek zmian mikroskopowych, mog¹
byæ obecne zmiany genetyczne. Najczêœciej s¹ one rozpoznawane pod
postaci¹ zjawiska nazywanego utrat¹ heterozygotycznoœci (LOH – ang.
Loss of Heterozigosity), polegaj¹cego
na delecji fragmentu materia³u genetycznego koduj¹cego jeden z alleli
danego genu. W przypadku, gdy badany osobnik jest heterozygotyczny
dla danego genu, ³atwo w badaniach
laboratoryjnych stwierdziæ utratê jed-
469
nego z alleli. Tak¹ b³onê œluzow¹ nazwano polem genetycznie zmienionym, a do najczêœciej wystêpuj¹cych
w niej zmian zaliczyæ mo¿na utraty
krótkich ramion chromosomów 3., 7.,
9. i 17. [29]. Wymienione zmiany sta³y siê zarazem wczesnymi markerami procesu nowotworzenia dla
HNSCC. Tym samym istnieje potencjalna mo¿liwoœæ stosowania diagnostyki opartej na badaniach molekularnych i wczesnego wykrywania
aberracji, mog¹cych œwiadczyæ
o niepokoj¹cych zmianach rozpoczêtych w ci¹gle jeszcze makroskopowo niezmienionej b³onie œluzowej. Tak
powsta³e genetycznie zmienione pole jest rejonem, gdzie spodziewaæ
siê mo¿na powstawania wznów miejscowych, drugich guzów p³aszczyznowych oraz mnogich pierwotnych
nowotworów. Stworzono wiele teorii,
próbuj¹cych wyjaœniæ powstawanie
pól genetycznie zmienionych, jak
i sam proces kancerogenezy p³aszczyznowej. Poni¿ej krótki przegl¹d
najwa¿niejszych teorii, które w znacz¹cy sposób wp³ywa³y na sposób
postrzegania tego zagadnienia:
1) teoria kancerogenezy p³aszczyznowej Slaughtera [24] – stwierdzi³
on, ¿e nab³onek górnych dróg oddechowych jest poddany ci¹g³emu
dzia³aniu kancerogenów na ca³ej powierzchni. Komórki tak eksponowanego nab³onka bêd¹ ulega³y mutacjom czêœciej ni¿ dzieje siê to normalnie, tym samym po wieloletniej
ekspozycji na kancerogen stan¹ siê
nosicielami wielu mutacji. S¹ wiêc
niejako predysponowane do wkroczenia na œcie¿kê kancerogenezy.
Za g³ówne czynniki rakotwórcze,
dzia³aj¹ce p³aszczyznowo na górne
drogi oddechowe zaczêto uwa¿aæ
dym papierosowy, a œciœlej zawarte
w nim zwi¹zki, takie jak PWA (policykliczne wêglowodory aromatyczne; PAM – polycyclic aromatic hydrocarbons), TSNA (tobacco-specific-nitrosoamines) czy AA (aminy
aromatyczne), zw³aszcza przy skojarzeniu w ³¹cznej ekspozycji na
dym tytoniowy i wysokoprocentowe
napoje alkoholowe. Liczne badania
kliniczne potwierdzi³y œcis³¹ zale¿noœæ miêdzy liczb¹ wypalanych pa-
pierosów i spo¿yciem alkoholu
a prawdopodobieñstwem wyst¹pienia HNSCC oraz MPT [3, 5].
Teoria kancerogenezy p³aszczyznowej mo¿e wyjaœniaæ tak¿e powstawanie MPT w innych organach,
np. kancerogeny zawarte w moczu
mog¹ predysponowaæ komórki nab³onka szeœciennego, wyœcie³aj¹cego pêcherz moczowy do przemiany nowotworowej, a komórki skóry
wystawione na dzia³anie promieni
UV staj¹ siê bardziej podatne na
wyst¹pienie mnogich pierwotnych
nowotworów skóry [30].
Pogl¹d Slaughtera ewoluowa³, budz¹c kontrowersje wœród innych badaczy. Wydaje siê bowiem, ¿e s³abym punktem jego teorii jest fakt, ¿e
zak³ada ona podobne i równoczesne zmiany genetyczne, a wiêc takie, które prowadz¹ do powstawania
mnogich pierwotnych nowotworów
g³owy i szyi na du¿ej powierzchni
b³ony œluzowej. W nurt ten wpisuje
siê m.in. polemika Careya z za³o¿eniami teorii kancerogenezy p³aszczyznowej [31]. Carey twierdzi, ¿e takie nagromadzenie mutacji, które
doprowadzi³oby do przemiany nowotworowej komórki, jest zjawiskiem
niezwykle rzadkim w organizmie,
uwzglêdniaj¹c sprawnie dzia³aj¹ce
mechanizmy eliminacji komórek
zmienionych. Pomimo tysiêcy zachodz¹cych dziennie mutacji zjawisko
nowotworzenia nie zachodzi czêsto,
dlatego wg Careya jest wyj¹tkowym
splotem niekorzystnych okolicznoœci.
Ma³o prawdopodobne wiêc jest, aby
w danym obszarze zachodzi³o wielokrotnie. Podobnym mutacjom musia³yby podlegaæ ogromne iloœci komórek jednoczeœnie, co wydaje siê
ma³o realne. Zaproponowano wiêc
konkurencyjne teorie powstawania
predysponowanej p³aszczyzny komórek;
2) teoria ekspansji klonalnej Galipeau i Partridge – komórka z dan¹
mutacj¹ uzyskuje przewagê klonaln¹ nad otaczaj¹cymi j¹ komórkami,
powoduje to szybkie podzia³y zmienionej komórki i w konsekwencji zast¹pienie prawid³owej b³ony œluzowej komórkami zmutowanymi [4, 28,
za Galipeau i Partridge];
Wspó³czesna Onkologia
470
progresja pola
kancerogenetycznego
migracja komórek guza
wznowa miejscowa
lub przerzut
drugie guzy
p³aszczyzny
drugie nowotwory
pierwotne
Ryc. 2. Alternatywne drogi powstawania mnogich pierwotnych nowotworów [25, 36]
Fig. 2. Alternative models explaining the development of multiple primary cancers
3) teoria ekspansji podczas rozwoju embrionalnego van Oijen
i wsp. – mutacja powstaje w jednej z komórek w trakcie rozwoju
embrionalnego, co powoduje, ¿e
zostaje ona przekazana do wszystkich komórek potomnych [4, 28].
Nale¿y zwróciæ uwagê, ¿e zarówno oryginalna teoria Slaughtera, jak i nowsze teorie z niej siê
wywodz¹ce przewiduj¹ ma³e podobieñstwo pomiêdzy zmianami
genetycznymi
obserwowanymi
w dwóch ogniskach MPT, spowodowane faktem, ¿e oba ogniska
dziel¹ jedynie wczesne zmiany genetyczne. Zarówno teoria ekspansji klonalnej, jak i ekspansji na
etapie embrionu zak³ada powstanie wielu subpopulacji komórek
podlegaj¹cych dalszej selekcji klonalnej, co w konsekwencji prowadzi do znacznego zró¿nicowania
siê klonów pod wzglêdem genetycznym. Mo¿e to spowodowaæ –
w pewnym procencie przypadków
– utratê wczesnych zmian i st¹d
ca³kowicie ró¿ny obraz obserwowanych zmian genetycznych;
W inny sposób powstawanie
mnogich pierwotnych nowotworów
próbuje wyjaœniæ Sidranski.
4) teoria migracji komórek nowotworowych Sidranskiego [30]. Postuluje on, ¿e przyczyn¹ czêstego
obserwowania mnogich pierwotnych nowotworów nie jest uprzednie powstawanie predysponowanej
b³ony œluzowej. Sidranski uwa¿a,
¿e ich wystêpowanie jest wynikiem
swoistej migracji komórek nowotworowych. Kolejne ogniska, w œwietle
tej teorii, by³yby wiêc mikroprzerzutami do lokalnej, a wiêc nieodleg³ej
tkanki. Przerzuty te mog³yby nastêpowaæ w inny sposób ni¿ klasyczne przerzuty, w przypadku których
pojedyncze komórki przemieszczaj¹ siê naczyniami krwionoœnymi
b¹dŸ limfatycznymi. Tu oderwane
z pierwotnego guza komórki mog³yby siê przemieszczaæ, np. ze
œlin¹, do dalej po³o¿onych rejonów
górnych lub dolnych dróg oddechowych [4, 28, 32].
Zauwa¿yæ nale¿y, ¿e w przeciwieñstwie do opisanych powy¿ej
teoria zaproponowana przez Sidranskiego implikuje klonalne powstawanie mnogich pierwotnych
nowotworów. Drugi pierwotny nowotwór, jako powsta³y bezpoœrednio z komórki nowotworowej oderwanej z guza pierwotnego, bêdzie
dzieli³ z nim wiêkszoœæ mutacji,
a ewentualne ró¿nice bêd¹ jedynie efektem dalszych zmian i id¹cej za ni¹ selekcji klonalnej, dzia³aj¹cej na drugie ognisko nowotworowe w stosunkowo krótkim
okresie po przerzucie [33].
Z przedstawionych teorii wy³ania
siê wspó³czesny pogl¹d na proces
powstawania SPT. Wydaje siê, ¿e
predysponowana p³aszczyzna, o której pisa³ Slaughter, to w ujêciu wspó³czesnym kilka wzajemnie siê przeplataj¹cych p³aszczyzn kancerogenetycznych, które powstaj¹ niezale¿nie.
Wed³ug Garcia i wsp. ju¿ pojedyncza mutacja mo¿e daæ komórce
przewagê ewolucyjn¹ nad komórkami s¹siednimi, co w konsekwencji
doprowadzi do powstania tzw. ³aty
(ang. patch), z której na skutek ekspansji i kolejnych mutacji mog¹ powstawaæ wiêksze p³aszczyzny (ang.
field). Tak rozumiana p³aszczyzna
kancerogenetyczna by³aby wiêc zbudowana z komórek bardzo podobnych pod wzglêdem nagromadzonych mutacji i predysponowana do
rozwoju nowotworu, a odró¿nia³aby
siê mutacjami od s¹siednich p³aszczyzn [25, 32, 34]. Z drugiej strony
wyniki niektórych badañ œwiadcz¹ raczej o s³usznoœci teorii mikroprzerzutowania. Stwierdzono bowiem klonalnoœæ SPT znacznie od siebie oddalonych, a wydaje siê ma³o
prawdopodobne, aby p³aszczyzny
mog³y rozci¹gaæ siê na tak du¿e odleg³oœci [23, 33, 35]. Ró¿ne mo¿liwoœci powstawania mnogich nowotworów pierwotnych przedstawia ryc. 2.
Spór wokó³ teorii wyjaœniaj¹cych
powstawanie mnogich pierwotnych
nowotworów nie jest natury czysto
teoretycznej, gdy¿ dana koncepcja poci¹ga za sob¹ metodê tera-
Drugie pierwotne nowotwory g³owy i szyi
pii owych schorzeñ. Je¿eli bowiem
mamy do czynienia z rozleg³¹
p³aszczyzn¹ predysponowanych
komórek, to intensywna radioterapia, uszkadzaj¹ca tak¿e komórki
przyleg³e do guza, mo¿e spowodowaæ zwiêkszenie prawdopodobieñstwa wyst¹pienia SPT. Takie
niebezpieczeñstwo jest znacznie
ograniczone, je¿eli 2 guzy rozdzielone s¹ b³on¹ œluzow¹ woln¹ od
mutacji. Udowodnienie wystêpowania p³aszczyzny kancerogenetycznej wi¹¿e siê z mo¿liwoœci¹ stosowania chemoprewencji, rozwa¿enia
mo¿liwoœci poszerzenia pola operacyjnego, skrupulatnego badania
marginesów operacyjnych, a tak¿e kontynuowania regularnych kontroli pooperacyjnych [3, 36, 37].
Na powstawanie mnogich pierwotnych nowotworów g³owy i szyi znacz¹cy wp³yw maj¹ niew¹tpliwie tak¿e inne czynniki. Niezwykle wa¿na
bêdzie osobnicza podatnoœæ, wi¹¿¹ca siê z aktywnoœci¹ genów metabolizmu kancerogenów oraz genów
naprawy. Wyró¿niæ nale¿y tu 3 grupy genów: 1) geny, których produkty odpowiadaj¹ za aktywacjê metaboliczn¹, która polega na zmianie
w³aœciwoœci fizykochemicznych kancerogenu, zwiêkszeniu jego rozpuszczalnoœci oraz reaktywnoœci. Na tym
etapie dzia³aj¹ liczne bia³ka nale¿¹ce do rodziny bia³ek zale¿nych od
cytochromu P450; 2) geny koduj¹ce
enzymy detoksyfikacyjne, takie jak
transferazy S-glutationu, N-acetylotransferazy, sulfotransferazy i inne,
które sprzêgaj¹ aktywowane kancerogeny, co u³atwia ich wydalanie
z komórki, a dalej z organizmu; 3)
geny koduj¹ce enzymy bior¹ce
udzia³ w procesach naprawy DNA
[38]. Dotychczas poznano szereg
mechanizmów naprawy DNA aktywowanych w zale¿noœci od typu
uszkodzenia materia³u genetycznego, dlatego grupa enzymów uczestnicz¹cych w tych procesach jest du¿a. W jej sk³ad wchodz¹ enzymy
rozpoznaj¹ce uszkodzenie, usuwaj¹ce je oraz bia³ka wspó³dzia³aj¹ce
[39]. Dodatkowo iloœæ adduktów kancerogen: DNA, stopieñ metylacji pro-
471
motorów genowych czy oksydacyjne uszkodzenia DNA – a wiêc zmiany towarzysz¹ce paleniu tytoniu, mog¹ mieæ znaczny wp³yw na czêstoœæ
wystêpowania SPT. Wykazano to poœrednio na podstawie badañ pacjentów, którzy nie rzucili na³ogu palenia
tytoniu po usuniêciu guza pierwotnego – grupa ta znacznie czêœciej
choruje na SPT w porównaniu do
pacjentów zrywaj¹cych z na³ogiem
[3]. Ponadto stwierdzono silny polimorfizm ww. genów w populacji, jak
równie¿ nadreprezentacjê uszkodzeñ
tych genów u pacjentów z HNSCC
w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Na
znacznie podwy¿szon¹ czêstoœæ mutacji w mnogich pierwotnych nowotworach wp³ywa tak¿e zjawisko niestabilnoœci genetycznej. Wykazano,
¿e pacjenci z mnogimi pierwotnymi
nowotworami g³owy i szyi czêsto zaliczaj¹ siê do grupy cechuj¹cej siê
hiperniestabilnoœci¹ chromosomow¹
[38, 40].
Niektórzy badacze zwracaj¹
uwagê tak¿e na potencjalny wp³yw
infekcji wirusowych (HPV 16; EBV;
HSV I; EBV) na rozwój nowotworu,
wykazano bowiem ich obecnoϾ
w komórkach nowotworowych oraz
zdolnoœæ do immortalizacji komórek b³on œluzowych górnych dróg
oddechowych [5, 41].
potwierdzaj¹ wyniki prac ró¿nych
grup badawczych z ca³ego œwiata.
Najnowsze ustalenia, jak siê wydaje, koñcz¹ tak¿e d³ugotrwa³y spór
miêdzy zwolennikami teorii klonalnego i nieklonalnego pochodzenia
mnogich pierwotnych nowotworów
g³owy i szyi, zak³adaj¹c mo¿liwoœæ
ich powstawania na drodze obu
procesów. Zebrane i wyjaœnione poni¿ej terminy pozwol¹ lepiej zrozumieæ wspó³czesny pogl¹d na powstawanie tej choroby.
TERMINOLOGIA
SPT – (second primary tumor) drugi pierwotny nowotwór, spe³niaj¹cy
wszystkie kryteria przedstawione
uprzednio. Stosowany czêsto dla
podkreœlenia metachronicznego charakteru drugiego nowotworu.
Publikacje z ostatnich kilku lat,
dotycz¹ce drugich pierwotnych nowotworów g³owy i szyi wnosz¹ du¿e zmiany natury terminologicznej.
Przyczyn coraz dok³adniejszego klasyfikowania tych schorzeñ do nowo
wyodrêbnionych podgrup nale¿y
upatrywaæ w dynamicznym rozwoju
technik biologii molekularnej i cytogenetyki. Wyniki najnowszych badañ
redefiniuj¹ wczeœniejsze ustalenia
dotycz¹ce stosowanej terminologii.
Zaznaczyæ nale¿y, ¿e nowe ujêcie
nie stoi w sprzecznoœci z klasycznymi teoriami wyjaœniaj¹cymi powstawanie SPT, w tym z teori¹ kancerogenezy p³aszczyznowej Slaughtera. Powsta³y w ten sposób obraz
choroby wydaje siê w du¿ym stopniu odpowiadaæ rzeczywistoœci, co
MPT – (multiple primary tumors)
mnogie pierwotne nowotwory, termin ogólny, dotycz¹cy wszystkich
mnogich pierwotnych nowotworów
– nie tylko regionu g³owy i szyi.
Niezale¿ne ogniska nowotworowe,
w przypadku których definitywnie
wykluczono przerzut czy wznowê.
Zalicza siê tu z molekularnego
punktu widzenia zarówno nowotwory pochodzenia klonalnego, jak
i nieklonalnego (prawdziwe SPT –
true SPT). Dotyczy to guzów synchronicznych i metachronicznych.
Czêsto wymiennie stosowany w literaturze z SPT.
Klonalnoœæ – nie mo¿na stwier dziæ; wspólne mutacje – nie
mo¿na stwierdziæ
Klonalnoœæ – nie mo¿na stwier dziæ; wspólne mutacje – nie
mo¿na stwierdziæ
SOM – (second oral malignancy)
drugi nowotwór z³oœliwy w rejonie
jamy ustnej. Termin ten ogranicza
region anatomiczny powstawania
nowotworów wy³¹cznie do jamy
ustnej i ustnej czêœci gard³a oraz,
co istotne, nie rozgranicza, czy
drugi nowotwór jest de facto wznow¹, czy klasycznym drugim nowotworem pierwotnym [42, 43].
Wspó³czesna Onkologia
472
guzy powsta³e z jednego pola
kancerogenetycznego (klonalne)
pole
kancerogenetyczne
³ata
pole
kancerogenetyczne
guzy powsta³e
z ró¿nych pól
kancerogene tycznych
(nieklonalne)
dziel¹ jedynie
mutacje
pochodz¹ce
z wczesnej
³aty
Ryc. 3. Rozwój klonalnych i nieklonalnych mnogich pierwotnych nowotworów
Fig. 3. Development of clonal and non-clonal multiple primary cancers
Klonalnoœæ – nie mo¿na stwier dziæ; wspólne mutacje – nie
mo¿na stwierdziæ
P a t c h – (³ata) grupa komórek
pochodz¹cych od jednej komórki
i maj¹cych wspóln¹ mutacjê, np.
uszkodzenie genu p53, tworz¹cych
³atê. Mo¿na je traktowaæ jako komórki predysponowane do zainicjowania procesu kancerogenezy.
Mog¹ one wypieraæ komórki prawid³owej b³ony œluzowej i, po nagromadzeniu kolejnych mutacji,
tworzyæ wiêksze pole kancerogenetyczne [37].
Klonalnoœæ – tak; wspólne mu tacje – jedna lub kilka
SFT – (second field tumor) drugi
nowotwór p³aszczyzny, zak³ada powstawanie p³aszczyzny (p³aszczyzn)
na skutek kumulowania siê dalszych mutacji i ekspansji komórek
tworz¹cych ³atê. Ka¿da powsta³a
p³aszczyzna jest odmienna genetycznie, gdy¿ podczas powstawania zachodz¹ w niej odmienne mutacje. Je¿eli wiêc drugi pierwotny
nowotwór powstaje w obrêbie tej
samej p³aszczyzny, to jest gene-
tycznie spokrewniony (pochodzenie
klonalne) z pierwszym nowotworem;
mówi siê wtedy o SFT. Je¿eli natomiast drugi pierwotny nowotwór powstaje z s¹siedniej p³aszczyzny,
jest wiêc nieklonalny (mo¿e dzieliæ
jedynie wczesn¹ mutacjê ze wspólnej ³aty), mówi siê wówczas o true
SPT [25, 42].
Wznowa – guz powstaj¹cy w polu operowanym z pozostawionych
komórek nowotworowych. Tak powsta³y nowotwór bêdzie identyczny
genetycznie z guzem pierwotnym.
Klonalnoœæ – tak; wspólne mu tacje – wiêkszoœæ
P r z e r z u t – powstaje na skutek
progresji drogami krwionoœnymi
lub ch³onnymi komórek pochodz¹cych z guza pierwotnego.
True SPT – prawdziwy drugi
pierwotny nowotwór, guz powsta³y
z innej p³aszczyzny kancerogenetycznej, a wiêc niezale¿nie, tym
samym niezwi¹zany genetycznie
z pierwszym guzem [25, 33, 34].
Dodaæ nale¿y, ¿e hipotetycznie
mo¿liwe jest, aby dwa true SPT
dzieli³y pewne mutacje na zasadzie czystego przypadku, istnieje
bowiem ograniczona liczba mutacji prowadz¹cych do powstawania
raka p³askonab³onkowego. Zasadnicza bêdzie wiêc liczba identycznych mutacji w true SPT i SFT.
Klonalnoœæ – nie; wspólne
mutacje – nie lub tylko pocho d z ¹ c e z ³aty
Klonalnoœæ – tak; wspólne mu tacje – wszystkie
Klonalnoœæ – tak; wspólne mu tacje – wiêkszoœæ
Przedstawiony powy¿ej wspó³czesny obraz drugich pierwotnych nowotworów g³owy i szyi ³¹czy klasyczne teorie z najnowszymi wynikami
badañ. Uwidoczniona na ryc. 3. sieæ
potencjalnych zale¿noœci pomiêdzy
powstaj¹cymi guzami pozwala wyjaœniæ stopieñ ich klonalnoœci, a kwalifikacja do danej podgrupy niesie ze
sob¹ konsekwencje kliniczne.
Badanie molekularne nowotworów nie jest rutynowo stosowane
w codziennej praktyce, pozostaje
jednak metod¹, która mo¿e daæ
Drugie pierwotne nowotwory g³owy i szyi
odpowiedzi w kwestiach pewnych
pryncypiów i tradycyjnie stosowanych definicji. Trwaj¹ intensywne
poszukiwania markerów genetycznych, które na bazie mutacji obserwowanych w pierwszym guzie
wskazywa³yby stopieñ ryzyka wyst¹pienia SFT. Do przysz³ych badañ pozostaje powi¹zanie czêstoœci SFT z potencjaln¹ wielkoœci¹
p³aszczyzn i ich biologiczn¹ charakterystyk¹. Informacje te mog³yby definitywnie wyjaœniæ zagadnienie genezy drugich pierwotnych
nowotworów oraz prawdopodobieñstwo powstawania wznów
i tym samym przyczyniæ siê do
lepszego ukierunkowania leczenia
i zwiêkszenia prze¿ywalnoœci.
473
10. Schwartz LH, Zhang GN. Synchronous
and metachronous head and neck
carcinomas. Cancer 1994; 74: 1933-8.
11. Ogden GE. Second malignant tumors
in head and neck. Cancer Br Med J
1991; 302: 193-4.
12. Warren S, Gates O. Multiple primary
malignant tumors. A survey of the
literature and a statistical study.
Am J Cancer 1932; 16: 1358-414.
13. Hong WK, Lippman SM, Itri LM, et al.
Prevention of second primary tumors
with isotretinoin is squamous-cell
carcinoma of the head and neck.
N Engl J Med 1990; 323: 795-801.
14. Knudsen LE, Norppa H, Gamborg MO,
1. Cloos J, Reid CBA, Snow GB. Mutagen
sensitivity: eenhanced risk assessment of
squamous cell carcinoma. Eur J Cancer
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1996; 6: 367-72.
Das BR, Nagpal JK. Understanding
the biology of oral cancer. Med Sci
Monit 2002; 8: 258-67.
Khuri FR, Kim ES, Lee JJ, et al.
The impact of smoking status, disease
stage, and Index tumor site on second
primary tumor incidence and iumor
recurrence in head and neck retinoid
chemoprevention trial. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10:
823-9.
van Oijen MG, Leppers Vd Straats
FG, Tilanus MG, et al. The origins
of multiple squamous cell carcinoma
in the aerodigestive tract. Cancer 2000;
84: 884-93.
Johnson N. Tobacco use and oral
cancer: a global perspective. J Dental
Education 2001; 1: 328-38.
Kujawski M, Szyfter K. Cytogenetyczne
badania nowotworów cz³owieka –
p³askonab³onkowy rak krtani. Post Biol
Kom 2000; 14: 181-91.
Zatoñski W, Pukkala E, Didkowska J
i wsp. Atlas umieralnoœci na nowotwory
z³oœliwe w Polsce w latach 1986–1990.
Interspar, Warszawa 1993.
8. Gomu³ka WS, Rewerski W.
Encyklopedia zdrowia. Wydawnictwo
Naukowe PWN, Warszawa 1999.
9. Jovanovic A, Vd Schulten EA. Risk
of multiple primary tumors following oral
squamous cell carcinoma. Int J Cancer
1994; 56: 320-5.
56: 2488-92.
24. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal
W. Field cancerization in oral stratified
squamous epithelium: clinical
implications of multicentric origin.
Cancer 1953; 6: 953-8.
25. Braakhuis BJ, Tabor MP, Leemans CR,
et al. Second primary tumors and field
cancerization in oral and oropharyngeal
cancer: molecular techniques provide
new insight and definitions. Head Neck
2002; 24: 198-206.
26. Ogden GE. Field cancerization in head
and neck. Oral Dis 2001; 108: 1-6.
27. Tabor MP, van Houten VM, Kummer
et al. Chromosomal aberrations in human
JA, et al. Discordance of genetic
induced by urban air pollution: influence of
alterations between primary head and
DNA repair and polymorphisms of
neck tumors and corresponding
glutathione s-transferase M1 and N-
metastases associated with mutational
acetyltransferase 2. Cancer Epidemiol
status of the TP53 gene. Genes Chrom
Biomarkers Prev 1999; 8: 303-10.
PIŒMIENNICTWO
field cancerization. Cancer Res 1996;
15. Boivin JF. Second cancers and other
Cancer 2002; 2: 168-77.
28. van Oijen MG, Slootweg PJ. Oral field
late side effects of cancer treatment.
cancerization: carcinogen-induced
Cancer 1990; 65: 770-4.
independent events or micrometastatic
16. Jones AS, Philips DE. Second primary
tumors in patients with head and neck
squamous cell carcinoma. Cancer
1995; 75: 1343-9.
17. Gluckman JL. Survival rates in 548
patients with multiple neoplasms of the
upper aerodigestive tract.
Laryngoscope 1983; 93: 71-4.
18. Kulczyñski B, Pruszewicz M,
Wierzbicka M. Incidence of second
deposits? Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2000; 9: 249-56.
29. Westra W. Phenotypic and genotypic
disparity in premalignant lesions: of
calm water and crocodiles. J Natl
Cancer Inst 1998; 90: 1500-2.
30. Sidranski D, Frost P, Von Eschenbach
A, et al. Clonal origin of bladder cancer.
N Engl J Med 1992; 326: 737-40.
31. Carey TE. Field cancerization: are
primary malignant neoplasms in
multiple primary cancers monoclonal or
patients treated for laryngeal cancer.
polyclonal? Ann Med of Finish Med
Otolaryngol Pol 1995; 20: 322-8.
19. Berg JW, Ritter F. Incidence of
Soc 1996; 56: 2488-599.
32. Califano J, Leong PL, Koch WM,
multiple primary cancers. Cancers of
et al. Second esophageal tumors in
the respiratory and upper digestive
patients with head and neck squamous
system as multiple primary cancers.
cell carcinoma: an assessment of
J Natl Cancer Inst 1970; 44, 263-9.
clonal relationship. Clin Cancer Res
20. Di Martino E, Sellhaus B, Hausman
R, et al. Survival in second primary
1999; 5: 1862-7.
33. Bedi G, Westra W, Gabrielson E,
malignancies of patients with head and
et al. Multiple head and neck tumors:
neck cancer. J Laryngol Otol 2002;
evidence for a common clonal origin.
116: 831-8.
21. Dolan R, Vaughan C, Fuleihan N.
Cancer Res 1996; 56: 2485-7.
34. Tabor MP, Brakenhoff RH,
Metachronous cancer: prognostic
Ruijter-Schippers HJ, et al. Multiple head
factors including prior irradiation.
and neck tumors frequently originate
Otolaryngol Head Neck Surg 1998;
from a single preneoplastic lesion.
119: 619-23.
22. Panosetti E, Luboinski B, Mamelle G.
Am J Pathol 2002; 161: 1051-60.
35. Califano J, Westra WH, Meininger G,
Multiple synchronous and
et al. Genetic progression and clonal
metachronous cancers of the upper
relationship of recurrent premalignant
aerodigestive tract: a nine-year study.
head and neck lesions. Clin Cancer
Laryngoscope 1989; 99: 1267-73.
23. Califano J, van der Riet P, Westra W,
Res 2000; 6: 347-52.
36. Tabor MP, Brakenhoff RH, van Houten
et al. Genetic progression model for
VM, et al. Persistence of genetically
head and neck cancer: implications for
altered fields in head and neck cancer
Wspó³czesna Onkologia
474
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
patients: biological and clinical
implications. Clin Cancer Res 2001;
7: 1523-32.
Braakhuis BJ, Tabor MP, Kummer JA,
et al. A genetic explanation of
Slaughter’s concept of field
cancerization: evidence and clinical
implications. Cancer Res 2003; 63:
1727-30.
Szyfter K. Rola czynnika
genetycznego w powstawaniu
i przebiegu p³askonab³onkowego raka
krtani. Post Chir G³owy i Szyi 2002;
1: 5-19.
Sancar A. DNA repair in humans.
Annu Rev Genet 1995; 29: 69-105.
Spitz MR, Hoque A, Trizna Z, et al.
Mutagen sensitivity as a risk factor for
second malignant tumors following
malignancies of the upper aerodigestive
tract. J Natl Cancer Inst 1994; 86:
1681-4.
Szkaradkiewicz A, Kruk-Zagajewska A,
Wal M, et al. Epstein-Barr virus and
human papillomavirus infections and
oropharyngeal squamous cell
carcinomas. Clin Exp Med 2002; 2:
137-41.
Rosin MP, Lam WL, Poh C, et al.
3p14 9p21 loss is a simple tool for
predicting second oral malignancy at
previously treated oral cancer sites.
Cancer Res 2002; 62: 6447-50.
Rosin MP, Lam WL, Zhang L. Letter
to the Editor – Reply. Cancer Res
2003; 63: 5165-9.
ADRES DO KORESPONDENCJI
mgr Maciej Giefing
Instytut Genetyki Cz³owieka PAN
60-479 Poznañ
ul. Strzeszyñska 32
tel. +48 61 823 30 11 w. 214
e-mail: [email protected]