docpełna wersja w pdf
download 
Reklamacja Transkrypt
pełna wersja w pdf
203 DIAGNOSTYKA I LECZENIE ALERGII Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 203-214 Stanowisko ekspertów* Immunoterapia miejscowa Position paper* Local Immunotherapy H.J. MALLING1/, J. ABREU-NOGUEIRA2/, E. ALVAREZ -CUESTA 1,2/, B. BJΟRKSTΕN 2/, J. B OUSQUET1/, D. CAILLOT1,2/, G.W. C ANONICA1/, G. PASSALAQUA1/, P. SAXONIS-PAPAGEORGIU1/, E. VALOVIRTA1,2/ 1/ 2/ Cz³onkowie Podkomitetu Immunoterapii EAACI Cz³onkowie Komitetu Immunoterapii ESPACI S³owa kluczowe: immunoterapia dooskrzelowa, skutecznoæ kliniczna, immunoterapia donosowa, immunoterapia doustna, immunoterapia podjêzykowa Key words: bronchal immunotherapy, clinical efficacy, nasal immunotherapy, oral immunotherapy, sublingual immunotherapy Immunoterapia miejscowa (ang. Local Immunotherapy - LIT) jest terminem proponowanym na okrelenie innych poza wstrzykniêciami form stosowania swoistej immunoterapii w leczeniu chorób alergicznych takich jak nie¿yt nosa czy astma. Immunoterapia miejscowa obejmuje miejscowe donosowe (Local Nasal IT - LNIT), miejscowe dooskrzelowe (Local Bronchial IT - LBIT), doustne (Local Oral IT - OIT) i podjêzykowe (Sublingual IT - SLIT) podawanie wyci¹gów alergenów. U¿ywanie terminu immunoterapia alternatywna powinno zostaæ zarzucone, jako ¿e mo¿e on siê b³êdnie kojarzyæ lub byæ mylony z innymi, naukowo nieudokumentowanymi metodami leczenia stosowanymi w chorobach alergicznych; np. akupunktur¹, hipnoz¹, homeopati¹ i innymi metodami [1]. Przes³anki dla stosowania alternatywnych w stosunku do immunoterapii iniekcyjnej dróg podawania s¹ oparte o dane otrzymane g³ównie w dowiadczeniach na zwierzêtach. Za stosowaniem tych metod przemawiaj¹ mo¿liwoci lepszej wspó³pracy ze strony pacjenta, a tak¿e mniejsze ryzyko wyst¹pienia ogólnoustrojowych skutków ubocznych, które ograniczaj¹ mo¿liwoæ wykorzystania immunoterapii w formie wstrzykniêæ. Aspekty immunologiczne Dowiadczalne przes³anki uzasadniaj¹ce podawanie wyci¹gów alergenów miejscowo na b³ony luzowe dróg oddechowych s¹ oparte na zasadzie indukowania miejscowej tolerancji. U myszy z wysokim poziomem przeciwcia³ IgE, osi¹gniêto czêciowe zahamowanie wzrostu IgE poprzez wziewne podawanie alergenów [2-5]. Doustna i podjêzykowa immunoterapia swój pocz¹tek wywodzi z dowiadczalnych badañ na zwierzêtach wskazuj¹cych na to, ¿e spo¿ycie alergenu mo¿e indukowaæ tolerancjê [6-8]. Hipotetycznie efekt dzia³ania immunoterapii podjêzykowej mo¿e byæ wyt³umaczony za pomoc¹ kilku mechanizmów. B³ona luzowa jamy ustnej jest szczególnie bogata w komórki dendrytyczne, które cechuje silna ekspresja cz¹stek MHC klasy II [9]. Komórki dendrytyczne przetwarzaj¹ alergeny i antygeny a nastêpnie wêdruj¹ do miejscowych wêz³ów ch³onnych, gdzie przekszta³caj¹ siê w komórki prezentuj¹ce antygen. Badaj¹c na modelach zwierzêcych mechanizmy prowadz¹ce do wytworzenia tolerancji alergenu drog¹ doustn¹ wykazano, ¿e komórki dendrytyczne pochodz¹ce z b³ony luzowej jamy ustnej dzia³aj¹ jak komórki prezentuj¹ce antygen [10,11]. Wskazuje to, ¿e mo¿liwym mechanizmem powstawania takiej tolerancji jest anergia klonalna swoistych komórek T. * Stanowisko ekspertów przygotowane przez grupê robocz¹ Komórki dendrytyczne produkuj¹ tak¿e interleukinê ds immunoterapii miejscowej Europejskiej Akademii Alergologii (IL)-12, która pobudza bardziej rozwój komórek Th1 ni¿ i Immunologii Klinicznej (EAACI), Podkomitet Immunoterapii Th2 [12,13]. Prawdopodobny udzia³ odpornoci miejscowej i Europejskie Towarzystwo Alergologii Dzieciêcej i Immunologii zosta³ równie¿ potwierdzony w niedawnym badaniu Klinicznej (ESPACI) - Komitet Immunoterapii kinetyki absorpcji alergenów [14]. Wykazano w nim, ¿e Opublikowano w Allergy 1998; 53: 933-944 i przedrukowano za pozwoleniem i dziêki uprzejmoci Munksgaard International Publishers Reprinted from Allergy 1998; 53: 933-944 with kind permission of Munksgaard International Publishers 204 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 203-214 oczyszczony, g³ówny alergen Parietaria judaica utrzymywa³ siê zaadsorbowany w b³onie luzowej okolicy podjêzykowej ponad 12 godzin po podaniu, mimo ¿e u osób nieuczulonych alergeny znakowane izotopowo nie by³y absorbowane w b³onie luzowej jamy ustnej. Aspekty kliniczne Z³a wspó³praca chorego mo¿e ograniczaæ zastosowanie immunoterapii swoistej w formie wstrzykniêæ [15]. Poniewa¿ immunoterapia miejscowa mo¿e byæ zwykle stosowana przez chorego w domu, eliminuj¹c koniecznoæ wykonywania wstrzykniêæ w gabinecie lekarskim, jest ona zwykle lepiej znoszona przez chorego. Jednak¿e, rzeczywiste przestrzeganie schematu dawkowania przez pacjentów nie zosta³o zbadane; tak wiêc faktyczny stopieñ wspó³pracy pacjenta przy stosowaniu miejscowej immunoterapii pozostaje nieznany. Zastosowanie immunoterapii w formie wstrzykniêæ mog¹ ograniczaæ ogólnoustrojowe objawy uboczne [16]. Ryzyko ich wyst¹pienia jest mniejsze u chorych z py³kowic¹ ni¿ u chorych na astmê [17]. W przypadku odpowiednio stosowanego leczenia, czêstoæ powa¿nych reakcji ogólnoustrojowych u pacjentów z alergicznym nie¿ytem nosa leczonych wyci¹gami alergenów oceniana jest na ok. 5% wszystkich wstrzykniêæ [18]. Zgodnie z publikowanymi danymi, immunoterapia miejscowa wydaje siê rzadko powodowaæ ciê¿kie skutki uboczne i do tej pory nie odnotowano ¿adnych, zagra¿aj¹cych ¿yciu czy miertelnych przypadków. Wczesne próby leczenia chorób alergicznych poprzez donosowe, dooskrzelowe czy te¿ doustne podawanie alergenów podejmowano ju¿ w pierwszych dekadach tego wieku [1921]. Stosowanie miejscowej immunoterapii stopniowo spada³o a¿ do lat 80., kiedy pojawi³y siê doniesienia o gronych reakcjach spowodowanych podskórnymi zastrzykami z alergenów stawiaj¹c pod znakiem zapytania bezpieczeñstwo immunoterapii podskórnej, a w konsekwencji zwiêkszaj¹c zainteresowanie alternatywnymi formami immunoterapii. Aktualny konsensus EAACI/ESPACI poddaje analizie dostêpn¹ dokumentacjê kliniczn¹ dotycz¹c¹ skutecznoci i bezpieczeñstwa donosowej, doustnej i podjêzykowej immunoterapii oraz kryteria stosowania tych specyficznych form leczenia w praktyce klinicznej. W zwi¹zku z gwa³townie zwiêkszaj¹c¹ siê liczb¹ badañ nad miejscow¹ immunoterapi¹, niezbêdna bêdzie czêsta i ponowna ich ocena oraz aktualizacja danych. Kryteria w³¹czenia prac do ocenianej grupy Aby wykluczyæ jakiekolwiek w¹tpliwoci co do wartoci ocenianych w tym przegl¹dzie prac, zastosowano nastêpuj¹ce, cis³e kryteria. By³y to: 1. badania podwójnie lepe kontrolowane placebo 2. okrelony sk³ad i dawka wyci¹gu alergenów 3. odpowiedni protokó³ leczenia i analiza statystyczna obejmuj¹ca wystarczaj¹co liczne grupy pacjentów (co najmniej siedmiu pacjentów w grupie) 4. badania opublikowane w recenzowanych czasopismach angielskojêzycznych 5. podana punktowa ocena objawów i wyników leczenia. Wyci¹gi alergenów i czas trwania leczenia W 23 sporód 31 badañ ujêtych w tym przegl¹dzie stosowano alergeny py³kowe (brzozy, traw, Parietarii i ambrozji). Mniejsza liczba prac dotyczy³a wyci¹gów kurzu domowego i alergenów kocich. Alergeny by³y dostarczane przez ró¿nych producentów, stosuj¹cych ró¿ne metody standardyzacji, w zwi¹zku z czym odst¹piono od porównywania jakoci wyci¹gów. Jako ¿e wiêkszoæ badañ przeprowadzono w ci¹gu ostatnich 15 lat, za³o¿ylimy, ¿e producenci [25] stosowali siê do miêdzynarodowych wytycznych dotycz¹cych wytwarzania i standaryzacji alergenów, nawet jeli nie by³o to zaznaczone. W immunoterapii donosowej i dooskrzelowej stosowano wyci¹gi alergenów zarówno proszkowe, jak i wodne. W wiêkszoci badañ stosowano wyci¹gi niezmodyfikowane, jednak czêæ badaczy ocenia³a zmodyfikowane alergoidy. Ekstrakty stosowane w immunoterapii doustnej stosowano albo w postaci wodnego roztworu, albo powlekanych kapsu³ek rozpuszczalnych w jelitach, chroni¹cych alergeny przed strawieniem w ¿o³¹dku. Wodne wyci¹gi stosowano we wszystkich badaniach dotycz¹cych immunoterapii podjêzykowej. Porównanie dawek u¿ywanych alergenów nie zosta³o dokonane z uwagi na stosowanie przez producentów jednostek umownych, co uniemo¿liwia³o ocenê mocy wyci¹gu czy jego sk³adu. Z uwagi na stosowanie przez badaczy alergenów i schematów ich podawania zalecanych przez producentów, ocena klinicznej przydatnoci danej metody opiera³a siê na danych zaprezentowanych w badaniach. W wiêkszoci prac czas leczenia by³ krótki i waha³ siê od kilku tygodni do kilku miesiêcy immunoterapii przedsezonowej. Zaledwie w 5 z 31 badañ okres leczenia wyd³u¿ono do ponad 1 roku. Czas trwania kuracji nie by³ brany pod uwagê podczas analizy dokumentów mówi¹cych o skutecznoci leczenia, chocia¿ wiadomo, ¿e w przypadku podskórnego podawania alergenów, skutecznoæ leczenia poprawia siê wraz z czasem trwania kuracji [16]. W badaniu nad doustn¹ immunoterapi¹, kliniczna skutecznoæ by³a cile skojarzona z d³ugoci¹ trwania leczenia [26]. Wyniki te nie mog¹ byæ jednak u¿yte jako argument, ¿e w wypadku braku efektu po krótkim okresie terapii, d³u¿sze leczenie bêdzie skuteczne. Malling H.J. i wsp. Immunoterapia miejscowa 205 Tabela 1. Badania miejscowej immunoterapii donosowej prowadzone metod¹ podwójnie lepej próby kontrolowanej placebo Autorzy i rok publikacji Przedzia³ Alergen wiekowy Johansson i wsp. [28] 1979 Doroli Trawy Nickelsen i wsp. [29] 1981 16-66 Ambrozja Welsh i wsp. [30] 1981 13-58 Schumache r i Pain [31] 1982 20-53 Ambrozja Trawy Georgitis i wsp. [32] 1983 16-67 Trawy Georgitis i wsp [33] 1984 Doroli Trawy Andri i wsp. [34] 1992 14-54 Andri i wsp. [35] 1993 Doroli Roztocza Parietaria Typ wyci¹gu Okres leczenia Wodny 14 tyg. (aldehyd glutarowy) Wodny 3 mies. modyfikowany (aldehyd glutarowy) Wodny 20 tyg. Proszek 10 tyg. (aldehyd glutarowy) Wodny 10 tyg. alergoid Wodny 10 tyg. alergoid Proszek 18 tyg. modyfikowany Proszek 12 mies. Passalacqua i wsp. [36] 1995 20-56 Parietaria D'Amato i wsp. [37] 1995 13-37 Parietaria Andri i wsp. [38] 1995 Doroli Brzoza Proszek Proszek Proszek 5 mies. 8 mies. 22 tyg. Andri i wsp. [39] 1996 Doroli Trawy Proszek 26 tyg. Cirla i wsp. [40] 1996 17-44 Proszek 4 mies. Bardare i wsp. [41] 1996 5-15 Proszek 12 tyg. Brzoza Olcha Trawy Dawka maksymalna * Liczba pacjentów IT Pl Choroba Istotnoæ Ogólnoustrojowe statystyczna objawy uboczne P MD ? CD 450000 Noon CD 59 µg AgE CD 315 µg AgE 12 11 38 35 34 Nie¿yt nosa Niegrone Nie¿yt nosa CD 6-694 µg AgE MD 320 µg CD 3.68 mg CD 0.6-44 kPNU CD 12-192 kPNU CD 32000 PNU CD 422200 PNU MD 240 AU 18 8 15 7 Nie¿yt nosa Nie¿yt nosa 16 15 15 13 Nie¿yt nosa 16 14 8 Nie¿yt nosa 10 Nie¿yt nosa 9 10 14 9 10 14 Nie wyst¹pi³y 3A Niegrone 13 15 Nie¿yt nosa** <0.01 Nie¿yt nosa <0.05 Nie¿yt nosa S NS D<0.05 Nie¿yt nosa <0.05 11 11 Nie¿yt nosa <0.01 Niegrone 19 20 Nie¿yt nosa <0.05 Niegrone MD 1800 IU CD 164456 IU MD 240 AU MD 240 AU MD 240 AU CD 5607 AU MD 240 AU CD 6567 AU MD 240 AU CD 2950 AU MD 240 AU CD 2140 AU 8 8 11 Nie¿yt nosa <0.001 12 R <0.01 <0.03 Niegrone <0.004 NS 38 R 34 R <0.005 <0.01 <0.05 NS S NS D<0.05 <0.05 ? ? Niegrone Niegrone Nie wyst¹pi³y Nie wyst¹pi³y Nie wyst¹pi³y *Dawki alergenów zosta³y okrelone jako dawka maksymalna (maximal dose - MD) i gdy by³o to mo¿liwe jako dawka skumulowana (cumulative dose - CD). Ró¿nice miêdzy jednostkami, w jakich podane zosta³o stê¿enie alergenów uniemo¿liwiaj¹ porównanie dawek. **Pacjenci z astm¹ nie zostali wy³¹czeni U¿yte skróty IT: immunoterapia, Pl: placebo, A: astma, R: nie¿yt nosa, S: punktowa ocena objawów, D: ocena iloci przyjmowanych leków, NS: nieistotne statystycznie Ocena skutecznoci leczenia Poniewa¿ wszyscy pacjenci mieli kliniczne objawy alergii, ocena skutecznoci leczenia powinna opieraæ siê na zmniejszeniu objawów lub iloci przyjmowanych leków. Zmiany parametrów immunologicznych oraz wyników testów prowokacyjnych mog¹ byæ interesuj¹ce z naukowego punktu widzenia, ale nie mog¹ byæ podstaw¹ do oceny klinicznej skutecznoci leczenia [16]. Co wiêcej, stopieñ zmniejszenia objawów czy iloci przyjmowanych leków powinien byæ na tyle istotny, aby z klinicznego punktu widzenia nasilenie choroby znacz¹co siê zmniejszy³o [27]. Kliniczna skutecznoæ mo¿e byæ wyznaczona na podstawie porównania podobnych grup chorych leczonych aktywn¹ immunoterapi¹ i placebo. Najlepsz¹ metod¹ jest wykazanie zmniejszenia siê objawów/ zu¿ycia leków w porównaniu do okresu obserwacji przed leczeniem np. ponad jeden sezon w przypadku sezonowej alergii lub dostatecznie d³ugo, aby porównanie by³o mo¿liwe w przypadku alergii ca³orocznych [16]. W wiêkszoci badañ stopieñ skutecznoci nie by³ dyskutowany. Opublikowano jedynie dane wykazuj¹ce statystycznie istotn¹ ró¿nicê pomiêdzy badanymi grupami. Mimo ¿e wykazanie takiej ró¿nicy jest niezwykle istotne, nie gwarantuje jednak, ¿e dana metoda leczenia jest klinicznie przydatna. Dla przyk³adu zmniejszenie o 10% przyjmowanej przez pacjenta iloci leków mo¿e byæ znacz¹ce statystycznie, ale nie ma ¿adnego znaczenia dla chorego. Tak jak w przypadku wiêkszoci innych badañ dotycz¹cych leczenia antyalergicznego, stopieñ skutecznoci i w rezultacie znaczenie kliniczne immunoterapii miejscowej nie mog¹ byæ w pe³ni ocenione. Wiêkszoæ prac badaj¹cych kliniczn¹ skutecznoæ immunoterapii opiera³a siê na skojarzonej ocenie objawów i efektów leczenia, w rezultacie zaniedbuj¹c kwestie logistyczne. Interpretacja skutecznoci w badaniach zawieraj¹cych odrêbne dane dotycz¹ce objawów i leczenia, jest bardziej skomplikowana z uwagi na wzglêdne znaczenie tych parametrów. Zmniejszenie objawów choroby przy niezmienionym pobieraniu leków i na odwrót nadal oznacza poprawê ogólnej ciê¿koci choroby. Problemy pojawiaj¹ siê, gdy objawy i iloæ za¿ywanych leków wykazuj¹ rozbie¿ne kierunki zmian. W takich przypadkach nale¿y stwierdziæ, ¿e nie wykazano istotnej i niekwestionowanej skutecznoci klinicznej danej metody leczenia. Immunoterapia donosowa Kliniczna dokumentacja skutecznoci Immunoterapia donosowa mo¿e byæ stosowana zarówno jako leczenie przedsezonowe jak i ca³oroczne. Alergeny s¹ podawane samodzielnie przez pacjenta w formie proszku lub roztworu wodnego. Podczas podawania alergenów pacjent mówi, aby unikn¹æ przedostania siê wyci¹gu do oskrzeli. Wyci¹gi podaje siê codziennie lub co drugi dzieñ w fazie indukcji wstêpnej leczenia, a nastêpnie co tydzieñ w fazie podtrzymuj¹cej. Niektórzy autorzy zalecaj¹ poprzedzaj¹ce podanie 206 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 203-214 kromoglikanu sodowego jednak¿e brak naukowych przes³anek dla takiego postêpowania. Kliniczna dokumentacja skutecznoci immunoterapii donosowej oparta jest na 14 badaniach spe³niaj¹cych kryteria w³¹czenia do tej analizy (tabela 1) [28-41]. Siedem prac wy³¹czono z analizy z powodu braku oceny objawów chorobowych/zu¿ycia leków [42], braku grupy przyjmuj¹cej placebo [43-46], nieokrelenia u¿ytych metod statystycznych [47], nieodpowiedniego losowego doboru pacjentów [48], niewystarczaj¹cego opisu u¿ytego wyci¹gu alergenu [49]. Trzynacie sporód 14 prac dotycz¹cych donosowej immunoterapii wykaza³o statystycznie znacz¹c¹ kliniczn¹ skutecznoæ leczenia, g³ównie u pacjentów doros³ych. Liczba pacjentów aktywnie leczonych, u których wykazano kliniczn¹ poprawê, wynios³a 252, podczas gdy grupa bez klinicznej poprawy liczy³a 22 osoby. D³ugoterminowa skutecznoæ zosta³a oceniona w jednym badaniu [50] wskazuj¹cym, ¿e w przypadku przedsezonowej donosowej immunoterapii, skutecznoæ zale¿y od stosowania tego leczenia przed ka¿dym sezonem pylenia. Dwukrotne zastosowanie przedsezonowej donosowej immunoterapii alergenem Parietaria nie zapobieg³o nawrotowi objawów w trzecim sezonie, przy istotnej redukcji objawów podczas dwóch poprzednich sezonów. Bezpieczeñstwo W ¿adnej z ocenianych prac nie opisano powa¿nych ogólnoustrojowych objawów ubocznych. W wiêkszoci badañ nad donosow¹ immunoterapi¹ wiêkszoæ pacjentów podawa³a miejscowe objawy ze strony nosa (katar, podra¿nienie), szczególnie przy u¿yciu wyci¹gów wodnych. Miejscowe podawanie alergenów do nosa mo¿e wywo³aæ objawy astmatyczne; w jednym z badañ, trzech pacjentów z grupy leczonej aktywnym preparatem zosta³o wy³¹czonych z powodu skurczu oskrzeli po podaniu alergenu [37]. Powodem takiej reakcji mo¿e byæ nieprawid³owa technika podawania alergenu, poniewa¿ nie wykazano deponowania alergenu w oskrzelach in vivo [14]. Co wiêcej, czêstoæ wystêpowania miejscowych reakcji ubocznych by³a taka sama w grupie otrzymuj¹cej histaminê jako placebo i w grupie otrzymuj¹cej alergen [29]. Krytycy donosowej immunoterapii twierdz¹, ¿e ta forma leczenia wywo³uje miejscowe objawy utrzymuj¹ce siê przez d³u¿szy okres czasu tj. zarówno podczas podawania wzrastaj¹cych dawek szczepionki jak i w okresie pylenia. Ma to jednak mniejsze znaczenie, poniewa¿ pacjenci aktywnie leczeni, maj¹cy zwiêkszone objawy chorobowe przed sezonem pylenia, nie zwiêkszaj¹ iloci za¿ywanych leków, co wskazuje na to, ¿e akceptuj¹ te wzglêdnie ³agodne objawy i nie siêgaj¹ po leki [38]. W wiêkszoci przypadków miejscowe objawy ze strony nosa powodowane przez immunoterapiê by³y stosunkowo krótkotrwa³e. Badania dodatkowe In vivo. W kilku badaniach [28,31,34-41] wykazano zmniejszenie reakcji na alergen w donosowej próbie prowokacyjnej. Wydaje siê, ¿e immunoterapia donosowa nie zmienia wyniku testu skórnego z alergenem [28,34,35,38,39,41]. In vitro. W wiêkszoci badañ nie wykazano istotnych zmian w poziomie przeciwcia³ IgE czy IgG alergenowo-specyficznych, podczas gdy jedna praca wskazywa³a na znacz¹cy wzrost alergenowo-swoistych IgG oraz IgA zarówno w surowicy jak i w wydzielinie nosowej [28]. W jednym z badañ wykazano utrzymywanie siê w surowicy sta³ych poziomów rozpuszczalnego ICAM-1 w czasie okresu pylenia u pacjentów poddanych immunoterapii, w odró¿nieniu od grupy otrzymuj¹cej placebo, u której poziom ten wzrasta³. Dodatkowo zaobserwowano znacz¹ce zmniejszenie siê liczby komórek ICAM-1 dodatnich i eozynofilów u pacjentów aktywnie leczonych podczas donosowej próby prowokacyjnej [36]. Zmianom tym nie towarzyszy³y zmiany poziomu przeciwcia³ IgE, IgG czy rozpuszczalnego ECP (kationowe bia³ko eozynofilowe) w surowicy. Wnioski: immunoterapia donosowa Trzynacie sporód 14 prac (tabela 5) dotycz¹cych donosowej immunoterapii z zastosowaniem metody PCDB opisywa³o udokumentowane statystycznie zmniejszenie objawów lub/i potrzeby stosowania leków u doros³ych pacjentów z nie¿ytem nosa. U¿yte w badaniach wyci¹gi alergenów wykazuj¹ce kliniczn¹ skutecznoæ obejmowa³y alergeny traw w 5 pracach [28,32,33,39,41], ambrozjê w dwóch [29,30], Parietaria w trzech [34,36,37], brzozê w dwóch [38,40] i wyci¹g kurzu domowego zawieraj¹cy roztocza w jednym badaniu [35]. Tylko jedno badanie udokumentowa³o skutecznoæ i bezpieczeñstwo leczenia u dzieci [41]. Dzia³ania uboczne aktualnie nie wydaj¹ siê stanowiæ powa¿nego problemu. Immunoterapia dooskrzelowa Kliniczna dokumentacja skutecznoci Skutecznoæ immunoterapii dooskrzelowej oceniona zosta³a w dwóch badaniach przy u¿yciu alergenów roztoczy (tabela 2) [51,52]. W jednym z badañ, kliniczna skutecznoæ zosta³a wykazana jako sukcesywne zmniejszanie siê objawów i zu¿ycia leków w 24-miesiêcznym okresie leczenia [51]. Bezpieczeñstwo W obu badaniach, u wiêkszoci pacjentów wyst¹pi³ skurcz oskrzeli. W wiêkszoci wypadków, natychmiastowe pogorszenie funkcji p³uc by³o mniejsze ni¿ 85% wartoci wyjciowej, jednak u niektórych pacjentów wyst¹pi³a póna reakcja astmatyczna (poni¿ej 75% wartoci sprzed leczenia). Malling H.J. i wsp. Immunoterapia miejscowa 207 Tabela 2. Badania miejscowej immunoterapii dooskrzelowej prowadzone metod¹ podwójnie lepej próby kontrolowanej placebo Autorzy i rok publikacji Crimi i wsp. [51] Tari i wsp. [52] Przedzia³ Alergen wiekowy 1991 1992 13-57 Roztocza 10-50 Roztocza Typ wyci¹gu Okres leczenia Dawka maksymalna * Proszek Proszek 9-13 tyg. 24 mies. MD 1000 AU MD 7500 IU Liczba pacjentów IT Pl 11 14 11 10 Choroba Istotnoæ Ogólnoustrojowe statystyczna objawy uboczne P Astma Astma NS <0.001 9A £agodna A *Dawki alergenu s¹ okrelone jako dawka maksymalna (maximal dose - MD). Ró¿nica w okreleniu u¿ywanych jednostek i powoduje, ze porównanie dawek jest niemo¿liwe. Skróty - IT: immunoterapia, PL: placebo, A: astma, NS: nieistotne statystycznie Tabela 3. Badania miejscowej immunoterapii dooskrzelowej prowadzone metod¹ podwójnie lepej próby kontrolowanej placebo Autorzy i rok publikacji Przedzia³ Alergen wiekowy Typ wyci¹gu Okres leczenia Dawka maksymalna * 4 mies. Brak danych 22 22 Nie¿yt nosa** NS MD 50000 PNU CD 8.9 mio PNU MD 1.4 mio BU 25 27 Nie¿yt nosa 14 16 Nie¿yt nosa MD 10 mio BU MD 1.2 mio BU CD 280 mio BU 24 18 27 21 3 mies. MD 33333 AU 23 25 3 lata MD 1500 TU CD 800000 TU 10 8 MD 24 µg Amb a 1 12 MD 24 µg Amb a 1 20 CD 659 µg Amb a 1 11 21 Cooper i wsp. [57] 1984 5-15 Trawy Wodny Taudorf i wsp. [58] 1985 11-44 Trawy Dojelitowy-powlekany 6 mies. Möller i wsp. [59] 1986 9-17 Brzoza Dojelitowy-powlekany 10 mies. Mosbech i wsp. [60] Taudorf i wsp. [61] 1987 1987 15-38 Trawy 16-47 Brzoza Dojelitowy-powlekany 1 rok Dojelitowy-powlekany 18 mies. Oppenheimer i wsp. [62] 1994 24-72 Kot Wodny CD 2580000 AU Roztocza Wodny Giovane i wsp. [26] 1994 3-13 van Deusen i wsp. (64) Litvin i wsp. (65) 1997 1997 19-49 Ambrozja Kapsu³ki 21-50 Ambrozja Kapsu³ki 14 tyg. 16 tyg. Liczba pacjentów IT Pl Choroba Istotnoæ Ogólnoustrojowe statystyczna objawy uboczne P NS Niegrone 8R 1A Niegrone S<0.04 Niegrone D NS Nie¿yt nosa NS 5U Nie¿yt nosa** Nos S NS 1U oko S<0.05 9 GI D NS Nie¿yt nosa** NS 2 powa¿ne ? Nie¿yt nosa** R# NS R## <0.05 R### <0.05 A# NS A## NS A### <0.05 Nie¿yt nosa NS Nie¿yt nosa NS Nie wyst¹pi³y Niegrone Niegrone *Dawki alergenu s¹ okrelone jako dawka maksymalna (maximal dose - MD), a gdy by³o to mo¿liwe jako dawka skumulowana (cumulative dose - CD). Ró¿nica w okreleniu u¿ywanych jednostek powoduje, ze porównanie dawek jest niemo¿liwe. **Pacjenci z astm¹ nie zostali wy³¹czeni Skróty IT: immunoterapia; Pl: placebo; A: astma; GI: ¿o³¹dkowo-jelitowe; R: nie¿yt; U: pokrzywka; S: punktowa ocena objawów; D: punktowa ocena zu¿ycia leków; NS: nieistotne statystycznie; #1 rok; ## 2 rok; ###3 rok Badania dodatkowe In vivo. W badaniu wykazuj¹cym kliniczn¹ skutecznoæ, nie zaobserwowano wp³ywu leczenia na reaktywnoæ oskrzeli na metacholinê, jednak tolerancja oskrzelowa alergenu w grupie aktywnie leczonej zwiêkszy³a siê znacz¹co [52]. Testy skórne pozosta³y niezmienione. In vitro. Znacz¹cy wzrost ca³kowitego poziomu IgG, IgG1 i IgG4, któremu towarzyszy³ brak zmiany poziomu alergenowoswoistych IgE i sta³a wielkoæ subpopulacji limfocytów podczas okresu leczenia, odnotowano w jednym z badañ [52], podczas gdy nie zaobserwowano zmiany tych parametrów w drugiej pracy [51]. Wnioski: immunoterapia dooskrzelowa Kliniczna skutecznoæ immunoterapii dooskrzelowej nie jest dostatecznie udokumentowana (tabela 5) i dodatkowo zachodzi w jej przypadku niebezpieczeñstwo wyst¹pienia potencjalnie gronych, natychmiastowych i pónych reakcji ubocznych. Immunoterapia doustna Kliniczna dokumentacja skutecznoci Skutecznoæ immunoterapii doustnej zosta³a oceniona w 13 pracach. Cztery badania wy³¹czono z tego przegl¹du z powodu zbyt ma³ej liczby pacjentów [53,54], zaprezentowania danych jedynie w streszczeniu [55], lub nie podania danych dotycz¹cych skutecznoci leczenia [56]. Czêciowa charakterystyka dziewiêciu badañ ujêta jest w tabeli 3 [26,57-62,64,65]. W siedmiu sporód dziewiêciu badañ nie wykazano skutecznoci leczenia (tabela 3). Zmniejszenie objawów/iloci u¿ywanych leków zaobserwowano w dwóch badaniach, przeprowadzonych odpowiednio z u¿yciem alergenów brzozy i roztoczy [26,59]. W trzecim badaniu, w którym stwierdzono skutecznoæ leczenia, jedyn¹ ró¿nic¹ miêdzy grup¹ leczon¹ a otrzymuj¹c¹ 208 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 203-214 placebo by³o zmniejszenie objawów ocznych w grupie leczonej [61]. Z uwagi na brak znacz¹cych zmian w objawach ze strony nosa oraz w zu¿yciu leków zmniejszaj¹cych objawy, podczas gdy pacjenci dowiadczali uci¹¿liwego leczenia, którego koszty by³y wysokie z uwagi na wysokie dawki alergenów, skutecznoæ takiego leczenia stoi pod znakiem zapytania. W odró¿nieniu od badania z u¿yciem alergenów brzozy [59], praca z u¿yciem alergenów trawy w kapsu³kach dojelitowych nie wykaza³a skutecznoci leczenia. Brak skutecznoci nie wynika z ró¿nicy w degradacji g³ównych alergenów brzozy i traw, jako ¿e w obu przypadkach nastêpuje szybki ich rozk³ad w soku jelitowym in vitro [63]. W jedynej pracy, wykazuj¹cej wysok¹ skutecznoæ kliniczn¹, u¿yto piêciokrotnie wy¿szych dawek wodnego wyci¹gu z roztoczy kurzu domowego ni¿ w przypadku podskórnej immunoterapii, a leczenie trwa³o 3 lata [26]. Prawdopodobny korzystny wp³yw leczenia odzwierciedla³o stopniowe zmniejszanie siê objawów/zu¿ycia leków. W pierwszym roku leczenia nie obserwowano ¿adnych zmian w objawach nie¿ytowych ze strony nosa, podczas gdy w nastêpnych latach nasilenie objawów znacz¹co siê zmniejszy³o. Objawy astmatyczne nie ulega³y poprawie a¿ do trzeciego roku leczenia. W sumie u 126 pacjentów aktywnie leczonych wykazano brak skutecznoci leczenia, a u 42 stwierdzono skutecznoæ takiego leczenia (tabela 5). Bezpieczeñstwo leczenia Podawanie doustne wysokich dawek alergenów mo¿e powodowaæ ogólnoustrojowe objawy uboczne, sporód których czêæ mo¿e byæ grona. W jednym z badañ, które objê³o 22 pacjentów, stwierdzono 8 przypadków alergicznego nie¿ytu nosa i jeden przypadek astmy. Jednak¿e podobna czêstoæ zosta³a stwierdzona w grupie przyjmuj¹cej placebo [57]. W badaniu z udzia³em 24 pacjentów zaobserwowano 5 przypadków pokrzywki [60], a w innym, z udzia³em 18 chorych, jeden taki przypadek [61]. W badaniu nad immunoterapi¹ doustn¹ z u¿yciem alergenów kota dwóch pacjentów mia³o ciê¿kie objawy uboczne, prawdopodobnie niezwi¹zane z leczeniem [62]. Nieistotne, uboczne objawy ze strony przewodu pokarmowego pojawi³y siê w badaniu z u¿yciem dawek maksymalnych, dziesiêæ razy wy¿szych od stosowanych w przypadku podskórnej immunoterapii [61]. Zmiany w testach laboratoryjnych In vivo. W wiêkszoci badañ nie stwierdzano zmian w testach prowokacyjnych i testach wra¿liwoci skórnej. W jednej z prac zaobserwowano zmniejszenie reaktywnoci w donosowym tecie prowokacyjnym [59]. W dwóch innych pracach stwierdzono zmniejszenie reakcji w prowokacyjnym tecie dospojówkowym [26,61]. In vitro. Znacz¹cy wzrost poziomu alergenowoswoistych przeciwcia³ IgE i zmniejszenie posezonowego wzrostu zaobserwowano po jednomiesiêcznej doustnej immunoterapii [59,66]. Co wiêcej, nast¹pi³ wzrost poziomu alergenowo-swoistych IgG (ale nie poziomu przeciwcia³ IgA) w grupie aktywnie leczonej w porównaniu do grupy przyjmuj¹cej placebo. Wzrost poziomu przeciwcia³ IgG1 i IgG4 zaobserwowano podczas leczenia antygenami roztoczy [26], a zwiêkszenie poziomu IgG i IgG4 w badaniu z u¿yciem antygenów ambrozji [64]. W innej pracy z u¿yciem ambrozji [65], stwierdzono zmniejszenie poziomu przeciwcia³ IgA w wydzielinie nosa. Te obserwacje nie zosta³y potwierdzone w innych badaniach [53,58,60,62], lub badania takie nie by³y w ogóle wykonywane [56,57]. Wnioski: immunoterapia doustna Dostêpna dokumentacja skutecznoci klinicznej i bezpieczeñstwa stosowania doustnej immunoterapii nie pozwala na zalecenie jej u¿ycia w praktyce klinicznej (tabela 5). Tylko dwa badania wskazuj¹ na istotn¹ kliniczn¹ skutecznoæ leczenia z u¿yciem py³ku brzozy podawanego w kapsu³kach dojelitowych lub po leczeniu wodnym roztworem wyci¹gu roztoczy przez co najmniej jeden rok. Immunoterapia podjêzykowa Kliniczna dokumentacja skutecznoci Immunoterapia podjêzykowa mo¿e byæ podzielona na formê cile podjêzykow¹, tj. pozwalaj¹c¹ jedynie na kontakt wyci¹gu z b³on¹ luzow¹ jamy ustnej, po którym badany wypluwa wyci¹g (podjêzykowe wyplucie) i na formê kombinowan¹ leczenia podjêzykowego i doustnego, w którym wyci¹g po przetrzymaniu w jamie ustnej jest nastêpnie po³ykany (podjêzykowe po³kniêcie). Immunoterapia podjêzykowa mo¿e byæ przeprowadzona jako leczenie przedsezonowe lub ca³oroczne. Alergeny podaje siê w formie roztworu wodnego i s¹ przyjmowane przez samego pacjenta. Ekstrakt podaje siê codziennie lub co 2-gi tydzieñ podczas fazy indukcji, a nastêpnie co tydzieñ lub dwa razy w tygodniu podczas fazy podtrzymuj¹cej (schemat podawania mo¿e siê nieco ró¿niæ w zale¿noci od producenta). Immunoterapiê podjêzykow¹ oceniano w 13 pracach. Siedem z nich zosta³o wy³¹czonych ze wzglêdu na u¿ycie niskich dawek alergenów i brak oceny objawów i zu¿ycia leków [67,68], brak informacji o stosowanych dawkach alergenów [69], brak grupy kontrolnej leczonej placebo [70], brak danych o za¿ywanych lekach i problemy metodologiczne [71], zbyt ma³¹ liczbê pacjentów [72]; badania typu otwartego [73]. Dane dotycz¹ce badañ ocenionych w tym przegl¹dzie zosta³y podane w tabeli 4. Skutecznoæ leczenia wykazano jedynie w wypadku podjêzykowego po³kniêcia alergenów Malling H.J. i wsp. Immunoterapia miejscowa 209 Tabela 4. Badania miejscowej immunoterapii dooskrzelowej prowadzone metod¹ podwójnie lepej próby kontrolowanej placebo Autorzy i rok publikacji Przedzia³ Alergen wiekowy Tari i wsp. [74] 1990 5-12 Sabbah i wsp. [75] 1994 13-51 5 traw Feliziani i wsp. [76] 1995 14-48 5 traw Troise i wsp. [77] 1995 17-60 Parietaria Hirsch i wsp. [78] 1997 6-16 Passalacqua i wsp. [79] 1998 D.pteronyssinus D.pteronyssinus 15-46 D.pteronyssinus\ D. farinae Typ wyci¹gu Okres leczenia Dawka maksymalna * Wodny 18 mies. MD 375 STU 30 28 Nie¿yt nosa Astma Wodny 17 tyg. (gliceryna) Wodny 3,5 mies. (gliceryna) Wodny 10 mies. (gliceryna) Wodny 12 mies. MD 100 IR CD 4500 IR MD 25 BU 29 29 Nie¿yt nosa 18 16 Nie¿yt nosa** <0,01 MD 1.25 BU 15 CD 105 BU MD 3,75 µg Der p 1 15 CD 570 µg Der p 1 16 Nie¿yt nosa 15 Nie¿yt nosa Astma Alergoid MD 1000 AU 24 mies. Liczba pacjentów IT Pl 10 9 Choroba Istotnoæ Ogólnoustrojowe statystyczna objawy uboczne P R<0,001 C NS A <0,001 <0,05 <0.05 R NS A S<0,05 A D NS Nie¿yt nosa** <0.001 32 przypadki 3U 3 ciê¿kie A 10 przypadków Niegrone Niegrone 1 przypadek Niegrone 1 przypadek niegrone Niegrone *Dawki alergenu s¹ okrelone jako dawka maksymalna (maximal dose - MD) i gdy jest to mo¿liwe jako dawka skumulowana (cumulative dose - CD). Ró¿nica w okreleniu u¿ywanych jednostek powoduje, ze porównanie dawek jest niemo¿liwe. **Pacjenci z astm¹ nie zostali wy³¹czeni Skróty IT: immunoterapia; Pl: placebo; A: astma; C: zapalenie spojówek; R: nie¿yt; U: pokrzywka; S: punktowa ocena objawów; D: punktowa ocena zu¿ycia leków; NS: nieistotne statystycznie Tabela 5. Kliniczna skutecznoæ miejscowej immunoterapii oparta na badaniach podwójnie lepej próby kontrolowanej placebo Immunoterapia donosowa Skutecznoæ Brak skutecznoci Liczba badañ 13 Liczba badañ 1 Liczba pacjentów 252 Immunoterapia dooskrzelowa Dzieci 19 Liczba pacjentów 22 Liczba badañ 1 Liczba pacjentów 14 Immunoterapia dooskrzelowa Liczba badañ 1 Dzieci ? Liczba pacjentów 11 Liczba badañ 3 Liczba pacjentów 42 Immunoterapia podjêzykowa Liczba pacjentów 126 Liczba badañ 6 roztoczy [74,78,79], py³ków traw [75,76] i Parietaria [77]. W sumie skutecznoæ leczenia wykazano w badaniach obejmuj¹cych ³¹cznie 117 pacjentów leczonych wyci¹giem alergenów. Bezpieczeñstwo leczenia Podczas stosowania immunoterapii podjêzykowej nie wykazano ogólnoustrojowych dzia³añ ubocznych w wiêkszoci badañ nie by³o ró¿nicy miêdzy aktywnie leczonymi pacjentami a grup¹ przyjmuj¹ca placebo. W pierwszym badaniu na dzieciach chorych na alergiczny nie¿yt nosa i astmê, znacz¹ce objawy uboczne wyst¹pi³y u 32 pacjentów pod postaci¹ reakcji uk³adowych (u 3 pacjentów z pokrzywk¹, u 11 z astm¹ w tym u trojga dzieci ciê¿k¹ i u 4 z biegunk¹) [74]. Stopieñ ciê¿koci objawów ubocznych u 6 pacjentów (20%) w tym badaniu odpowiada³ stopniowi III wed³ug wytycznych EAACI (reakcje uk³adowe, niezagra¿aj¹ce ¿yciu) [16]. W innym badaniu z udzia³em dzieci, u jednego z pacjentów wyst¹pi³y objawy os³abienia i jeden epizod skurczu oskrzeli [78]. Dzieci ? Liczba badañ 6 Dzieci 24 Liczba pacjentów 117 Dzieci 0 Dzieci 22? Liczba badañ 0 Dzieci 45 Liczba pacjentów 0 Dzieci 0 Zmiany w testach laboratoryjnych In vivo. W jednym z badañ zaobserwowano znacz¹ce zmniejszenie reaktywnoci w testach skórnych i zwiêkszenie stê¿enia progowego dla donosowego testu prowokacyjnego u aktywnie leczonych pacjentów [74], podczas gdy nie wyst¹pi³a zmiana reaktywnoci w dooskrzelowej próbie prowokacyjnej z u¿yciem alergenu czy metacholiny. W innym badaniu stwierdzono znacz¹cy wzrost tolerowanej dawki w donosowym tecie prowokacyjnym [77], podczas gdy w dwóch kolejnych badaniach nie wykryto zmian ¿adnego z badanych parametrów [75,76]. In vitro. Poziom alergenowo-swoistych przeciwcia³ IgE nie zmienia³ siê pod wp³ywem immunoterapii podjêzykowej w wiêkszoci badañ [71,72,74,77] i wzrós³ w znacz¹cy sposób u aktywnie leczonych pacjentów tylko w jednym badaniu [78]. Poziom alergenowo-swoistych 210 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 203-214 IgG wzrós³ u aktywnie leczonych chorych w sposób znaczny w jednym z badañ [74], lecz nie zaobserwowano tego w innej pracy [77]. Znacz¹cy wzrost poziomu podgrup przeciwcia³ IgG obserwowano w przypadku IgG1 [74], IgG4 [74,77] i stosunku IgG4/IgG1 [74]. Dospojówkowa próba prowokacyjna wykaza³a znacz¹cy spadek liczby eozynofilów i komórek ICAM-1-dodatnich po ponad 2-letnim okresie leczenia [79]. Wnioski: immunoterapia podjêzykowa Immunoterapia podjêzykowa zmniejsza³a objawy alergicznego nie¿ytu nosa i/lub iloæ za¿ywanych leków w 6 badaniach PCDB, w tym wykonanych przy u¿yciu wyci¹gu z py³ków traw w 2 pracach [75,76], Dermatophagoides pterynyssinus w trzech [74,78,79] i Parietaria w jednym badaniu [77]. Podawane by³y dawki alergenów 5-20 razy wy¿sze ni¿ te w immunoterapii podskórnej. Dwa badania przeprowadzono u dzieci. W jednym z nich uk³adowe objawy uboczne by³y czêste [74]. U doros³ych dzia³ania uboczne nie wydaj¹ siê byæ znacz¹cym problemem. Dokumentacjê skutecznoci tego leczenia oparto na ograniczonej liczbie prac obejmuj¹cych oko³o 120 pacjentów (tabela 5). Skutecznoæ miejscowej immunoterapii w porównaniu do immunoterapii iniekcyjnej W sytuacji braku badañ z u¿yciem podwójnie lepej próby kontrolowanej placebo (PCDB), porównanie skutecznoci immunoterapii miejscowej i w formie wstrzykniêæ jest trudne. Jednak¿e istniej¹ badania, w wiêkszoci otwarte, porównuj¹ce immunoterapiê miejscow¹ i iniekcyjn¹ [80-86]. W jednym z badañ, miejscowa immunoterapia donosowa stosowana przez 24 miesi¹ce nie zmniejszy³a objawów, podczas gdy immunoterapia iniekcyjna okaza³a siê skuteczna [85]. W dwóch badaniach skutecznoæ immunoterapii dooskrzelowej zosta³a porównana z immunoterapia iniekcyjn¹ [83,84]. Jedna praca wskazywa³a na wy¿szoæ immunoterapii dooskrzelowej nad klasyczn¹ w zmniejszaniu nadreaktywnoci oskrzelowej [84], podczas gdy w drugim badaniu stwierdzono tendencjê odwrotn¹ [83]. Doustna i podskórna immunoterapia zosta³y porównane w trzech pracach. W dwóch sporód nich doustna immunoterapia stosowana u dzieci dawa³a gorsze wyniki w stosunku do iniekcyjnej [80,81], w jednej, równie¿ przeprowadzonej na dzieciach, obie metody dawa³y porównywalne wyniki [82]. W badaniu z u¿yciem alergenów roztoczy immunoterapia podskórna okaza³a siê byæ skuteczniejsza w stosunku do podjêzykowej [85], podczas gdy w otwartym badaniu porównuj¹cym immunoterapiê iniekcyjn¹ i podjêzykow¹ w przypadku pacjentów uczulonych na Alternaria tenuis, znacz¹co lepsza okaza³a siê immunoterapia podjêzykowa (60% redniej poprawy w ocenie pacjentów w stosunku do 45% w przypadku immunoterapii podskórnej) [86]. W ostatnio opublikowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie lepej próby porównywano skutecznoæ immunoterapii podjêzykowej i iniekcyjnej. Uzyskano zmniejszenie objawów o 50% w stosunku do obserwowanego okresu pylenia przed leczeniem w obu grupach [87]. Badanie skutków kontynuacji pocz¹tkowej immunoterapii iniekcyjnej leczeniem placebo lub immunoterapi¹ doustn¹ wykaza³o znacz¹ce zmniejszenie siê objawów alergicznego nie¿ytu nosa u aktywnie leczonych, choæ nie stwierdzono zmniejszenia przyjmowania leków [88]. Jednak¿e, w innym podobnym badaniu nie wykazano korzystnego dzia³ania dodatkowych dawek py³ku traw przyjmowanycho doustnie [89]. D³ugoterminowa ocena skutecznoci D³ugotrwa³a skutecznoæ miejscowej immunoterapii nie zosta³a dostatecznie zbadana. Tylko jedna praca [50] bada³a d³ugotrwa³¹ skutecznoæ immunoterapii donosowej po dwóch, przedsezonowych cyklach leczenia alergenami Parietaria i badanie to nie wykaza³o utrzymuj¹cych siê po jego zakoñczeniu korzystnych efektów immunoterapii. Jako, ¿e d³ugotrwa³a skutecznoæ i dzia³anie zapobiegawcze s¹ g³ównymi celami immunoterapii iniekcyjnej [16] mo¿liwe korzyci zwi¹zane z zastosowaniem przez kilka lat miejscowej immunoterapii stosowanej powinny byæ dok³adnie zbadane. Wnioski Diagnoza i leczenie alergii z zastosowaniem immunoterapii miejscowej powinny byæ domen¹ lekarzy dobrze wyszkolonych w alergologii. Ocena testów diagnostycznych, edukacja pacjenta w zakresie umiejêtnoci unikania kontaktu z alergenami i ustalenie wskazañ do stosowania immunoterapii wymagaj¹ dowiadczonego wielodyscyplinarnego zespo³u [16]. Szerokie stosowanie immunoterapii miejscowej bez odpowiedniego nadzoru alergologicznego nie powinno mieæ miejsca, jako ¿e zarówno jej skutecznoæ jak i dzia³ania uboczne s¹ mniej udokumentowane ni¿ w przypadku immunoterapii podskórnej. Niew³aciwe stosowanie immunoterapii miejscowej mo¿e prowadziæ do s³abszej kontroli objawów alergii (niepowodzenia terapeutyczne) co z kolei pogorszy opiniê o specyficznym leczeniu antyalergicznym. Regularne kontrole powinny byæ przeprowadzone przez specjalistê dysponuj¹cego odpowiednimi metodami dla oceny skutecznoci leczenia. Immunoterapia dooskrzelowa i doustna nie powinny byæ stosowane w praktyce klinicznej, poza wyj¹tkiem badañ kontrolowanych, z uwagi na niedostatecznie udokumentowan¹ skutecznoæ i ryzyko ciê¿kich reakcji ubocznych (immunoterapia dooskrzelowa). Malling H.J. i wsp. Immunoterapia miejscowa Specjalne wskazania u doros³ych Miejscowa immunoterapia donosowa mo¿e byæ wskazana u wybranych pacjentów z alergicznym nie¿ytem nosa powodowanym przez alergeny py³kowe (trawy, ambrozja, brzoza i Parietaria). Skutecznoæ takiego leczenia w alergii na roztocza zosta³a wykazana tylko w jednym badaniu. Potencjalnymi kandydatami do donosowej immunoterapii s¹ pacjenci, u których trudno uzyskaæ dobr¹ kontrolê objawów za pomoc¹ konwencjonalnej farmakoterapii [16], pacjenci u których wyst¹pi³y uk³adowe dzia³ania uboczne po immunoterapii iniekcyjnej i chorzy niewspó³pracuj¹cy, odmawiaj¹cy przyjmowania wstrzykniêæ. Jednak¿e potencjalne ryzyko wyst¹pienia astmy jest wzglêdnym przeciwwskazaniem do leczenia, jako ¿e pacjent sam przyjmuje wyci¹gi alergenów bez nadzoru lekarza. Pacjenci powinni byæ dok³adnie poinformowani o ryzyku leczenia i poinstruowani, co maj¹ robiæ w razie wyst¹pienia niepo¿¹danych reakcji ubocznych. Immunoterapia podjêzykowa (po³kniêcie) z u¿yciem wyci¹gu py³kowego (trawy i Parietaria) i roztoczy okaza³a siê skuteczna w 6 badaniach PCDB u pacjentów cierpi¹cych na alergiczny nie¿yt nosa, choæ dokumentacja opiera³a siê na danych jedynie ok. 120 pacjentów. Dokumentacja dotycz¹ca astmy by³a niedostateczna. U osób doros³ych wykazano bezpieczeñstwo leczenia. Konieczne s¹ dalsze badania w celu lepszego okrelenia grupy pacjentów nadaj¹cej siê najbardziej do tego typu leczenia, wyznaczenia optymalnej dawki alergenu i jej efektywnoci w porównaniu z konwencjonaln¹ immunoterapi¹ iniekcyjn¹. Specjalne wskazania u dzieci Donosowa i podjêzykowa (po³kniêcie) immunoterapia nie s¹ wskazane w codziennej praktyce klinicznej u dzieci. Konieczne jest wykonanie wiêkszej iloci badañ, aby te formy immunoterapii miejscowej zosta³y powszechnie zaakceptowane jako alternatywa dla immunoterapii podskórnej. Wiêcej danych powinno 211 pochodziæ z badañ kontrolowanych z udzia³em dzieci, dokumentuj¹cych stopieñ skutecznoci, sposób dawkowania, najwy¿sze zastosowane dawki, bezpieczeñstwo d³ugotrwa³ego leczenia i jego skutecznoæ. Kierunki przysz³ych badañ Kliniczna dokumentacja skutecznoci immunoterapii miejscowej (donosowej i podjêzykowej) ci¹gle bazuje na ma³ej liczbie badañ i w wiêkszoci przypadków krótkim okresie leczenia, konieczna zatem jest dalsza ocena przydatnoci tych form immunoterapii w codziennej praktyce. Ocena skutecznoci miejscowej immunoterapii opiera siê g³ównie na badaniach u doros³ych. Jej u¿ytecznoæ w przypadku dzieci powinna byæ udokumentowana badaniami z u¿yciem podwójnie lepej próby kontrolowanej placebo (PCDB). Stopieñ skutecznoci klinicznej immunoterapii miejscowej i czas trwania efektów, jak równie¿ znaczenie we wtórnej prewencji, wymagaj¹ dalszej oceny. Zarówno skutecznoæ jak i objawy uboczne wymagaj¹ porównania z immunoterapi¹ podskórn¹ w badaniach PCDB. Konieczne jest porównanie kosztów i efektywnoci miêdzy immunoterapi¹ miejscow¹ a iniekcyjn¹. Nale¿y okreliæ optymaln¹ dawkê alergenu w stosunku do skutecznoci i efektów ubocznych, czasu trwania leczenia i mo¿liwoci uzyskania d³ugotrwa³ej poprawy. Akceptacja przez pacjentów leczenia miejscow¹ immunoterapi¹ powinna zostaæ ponownie oceniona, oraz to, czy wol¹ leczenie swoiste czy te¿ farmakologiczne. Zastosowanie miejscowej immunoterapii we wczesnym okresie choroby alergicznej (dzieci) mo¿e potencjalnie zmieniæ naturalny przebieg choroby, ale taka mo¿liwoæ wymaga dalszych badañ. Wyjanienie mechanizmów immunoterapii miejscowej mo¿e pozwoliæ na lepsze okrelenie wskazañ do jej stosowania. 212 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 203-214 Pimiennictwo 1. Watkins A.D.: The role of alternative therapies in the treatment of allergic diseases. Clin. Exp. Allergy 1994; 24: 813-825. 2. Holt P.G., Batty J.E., Turner K.J.: Inhibition of specific IgE responses in mice by pre-exposure to inhaled antigen. Immunology 1981; 42: 409-417. 3. Holt P.G., Sedgewick J.D.: Suppression of IgE responses following inhalation of antigen. A natural homeostatic mechanism which limits sensitization to aeroallergens. Immunol. Today 1987; 8: 14-26. 4. Holt P.G., Britten D., Sedgewick J.D.: Suppression of IgE responses by antigen inhalation: studies on the role of genetic and environmental factors. Immunology 1987; 60: 97-102. 5. Holt P.G., McMenamin C.: Defence against allergic sensitization in healthy lung: the role of inhalation tolerance. Clin. Exp. Allergy 1989; 19: 55-62. 6. Mowart A.M.: The regulation of immune response to dietary protein. Immunol. Today 1987; 8: 93-96. 7. Holt P.G.,Vines J., Britten D.: Sublingual allergen administration. I. Selective suppression of IgE production in rats by high allergen doses. Clin. Allergy 1988; 18: 229-234. 8. Chen Y., Kuchroo V.K., Inobe J., Hafler D.A., Weiner H.L.: Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis. Science 1994; 265: 1237-1240. 9. Eriksson K., Ahlfors E., George-Chandy A., Kaiserlian D., Czerkinsky C.: Antigen presentation in the murine oral epithelium. Immunology 1996; 88: 147-152. 10. van-Wilsem E.J., van-Hoogstraten I.M., Breve J., Scheper R.J., Kraal G.: Dendritic cells of the oral mucosa and the induction of oral tolerance. A local affair. Immunology 1994; 83: 128-132. 11. Hasseus B., Dahlgren U., Bergenholtz G., Jontell M.: Antigen presenting capacity of Langerhans cells from rat oral epithelium. J. Oral. Pathol. Med. 1995; 24: 56-60. 12. Manetti R., Parronchi P., Giudizi M.G., et al.: Natural killer cell stimulatory factor (interleukin 12 [IL-12]) induces T helper type 1 (Th1)-specific immune responses and inhibits the development of IL-4-producing Th cells. J. Exp. Med. 1993; 177: 1199-1204. 13. Macatinia S.E., Hosken N.A., Litton M., et al.: Dendritic cells produce IL-12 and direct the development of Th1 cells from naive CD4+ T cells. J. Immunol. 1995; 154: 5071-5079. 14. Bagnasco M., Mariani G., Passalacqua G., et al.: Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica (Par j 1) allergen administered by noninjectable routes to healthy human beings. J. Allergy Clin. Immunol. 1997; 100: 122-129. 15. Cohn J.R., Pizzi A.: Determinants of patient compliance with allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 1993; 91: 734-737. 16. Malling H.J., Weeke B.: Immunotherapy. EAACI Position paper. Allergy 1993; 38 Suppl 14: 9-45. 17. Hejjaoui J., Ferrando R., Dhivert H., Michel F.B., Bousquet J.: Systemic reactions occurring during immunotherapy with standardized pollen extracts. J. Allergy Clin. Immunol. 1992; 89: 925-933. 18. Tabar A.L., Garcia B.E., Rodriguez A., Olaguibel J.M., Muro M.D., Quirce S.: A prospective safety-monitoring study of immunotherapy with biologically standardized extracts. Allergy 1993; 48: 450-453. 19. Curtis H.H.: The immunizing cure of hay fever. Med News (NY) 1900; 77: 16-18. 20. Black J.H.: The oral administration of pollen. J. Lab. Clin. Med. 1927; 12: 1156-1159. 21. Feinberg S.M., Foran F.L., Lichtenstein M.R.: Oral pollen therapy in ragweed pollinosis. J. Am. Med. Assoc. 1940; 115: 23-29. 22. Committee on the Safety of Medicine. CSM update. Desensitizing vaccines. BMJ 1986; 293: 948. 23. Greenberg M.A., Kaufman C.R., Gonzales G.E.: Late and immediate systemic allergic reactions to inhalant allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 1986; 77: 865-870. 24. Lockey R.F.; Benedict L.M., Turkeltaub P.C., Bukantz S.C.: Fatalities from immunotherapy and skin testing. J. Allergy Clin. Immunol. 1987; 79: 660-677. 25. Dreborg S., Frew A., editors. Allergen standardization and skin tests. Allergy 1993; 48 Suppl 14: 49-82. 26. Giovane A.L., Bardare M., Passalacqua G., et al.: A three-year double-blind placebo-controlled study with specific oral immunotherapy to Dermatophagoides: evidence of safety and efficacy in paediatric patients. Clin. Exp. Allergy 1994; 24: 53-59. 27. Malling H.J.: New ideas in allergen-specific immunotherapy. Am. J. Rhinol. 1990; 4: 155-158. 28. Johansson S.G.O., Deuschl H., Zetterström 0.: Use of glutaraldehyde-modified timothy grass pollen extract in nasal hyposensitisation treatment of hay fever. Int. Arch. Allergy AppI. Immunol. 1979; 60: 447-460. 29. Nickelsen J.A., Goldstein S., Mueller U., Wypych J., Reisman R.E., Arbesman C.E.: Local intranasal immunotherapy for ragweed allergic rhinitis. I. Clinical response. J. Allergy Clin. Immunol. 1981; 68: 33-40. 30. Welsh P.W., Zimmermann E.M., Yunginger J.W., Kern E.B., Gleich G.J.: Preseasonal intranasal immunotherapy with nebulized short ragweed extract. J. Allergy Clin. Immunol. 1981; 67: 237-242. 31. Schumacher M.J., Pain M.C.: Intranasal immunotherapy and polymerized grass pollen allergens. Allergy 1982; 37: 241-248. 32. Georgitis J.W., Reisman R.E., Clayton W.F., Mueller U.R., Wypych J.I., Arbesman C.E.: Local intranasal immunotherapy for grass-allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1983; 71: 7176. 33. Georgitis J.W., Clayton W.E., Wypych J.I., Barde S.H., Reisman R.E.: Further evaluation of local intranasal immunotherapy with aqueous and allergoid grass extracts. J. Allergy Clin. Immunol. 1984; 74: 694-700. 34. Andri L., Senna G.E., Betteli C., et al.: Local nasal immunotherapy in allergic rhinitis to Parietaria. A double-blind controlled study. Allergy 1992; 47: 318-323. 35. Andri L., Senna 0.G., Betteli C., Givanni S., Andri G., Falagiani P.: Local nasal immunotherapy for Dermatophagoides induced rhinitis: efficacy of a powder extract. J. Allergy Clin. Immunol. 1993; 91: 987-996. 36. Passalacqua G., Albano M., Ruffoni S., et al.: Nasal immunotherapy to Parietaria: evidence of reduction of local inflammation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 152: 461466. 37. DAmato G., Lobefalo G., Liccardi G., Cazzola M.: A doubleblind, placebo-controlled trial of local nasal immunotherapy in allergic rhinitis to Parietaria pollen. Clin. Exp. Allergy 1995; 25: 141-148. 38. Andri L., Senna G., Andri G., et al.: Local nasal immunotherapy for birch allergic rhinitis with extract in powder form. Clin. Exp. Allergy 1995; 25: 1092-1099. 39. Andri L., Senna G., Betteli C., et al.: Local nasal immunotherapy with extract in powder form is effective and safe in grass-pollen rhinitis. A double blind study. J. Allergy Clin. Immunol. 1996; 97: 34-41. Malling H.J. i wsp. Immunoterapia miejscowa 40. Cirla A.M., Sforza N., Roffi G.P., et al.: Preseasonal intranasal immunotherapy in birch-alder allergic rhinitis. A double-blind study. Allergy 1996; 51: 299-305. 41. Bardare M., Zani G., Novembre E., Vierucci A.: Local nasal immunotherapy with a powder extract for grass pollen induced rhinitis in pediatric ages: a controlled study. J. Investig. Allergol. Immunol. 1996; 6: 359-363. 42. Metha S.B., Morrison Smith J.: Nasal hyposensitization and hay fever. Clin. Allergy 1975; 5: 279-284. 43. Georgitis J.W., Nickelsen J.A., Wypych J.I., Kane J.H., Reisman R.E.: Local nasal immunotherapy. Efficacy of low-dose aqueous ragweed extract. J. Allergy Clin. Immunol. 1985; 75: 496-500. 44. Georgitis J.W., Nickelsen J.A., Wypych J.I., Barde S.H., Clayton W.F., Reisman R.E.: Local intranasal immunotherapy with highdose polymerized ragweed extract. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1986; 81: 170-173. 45. Ariano R., Panzani R.C., Chiapella M., Augeri G., Falagiani P.: Local immunotherapy of seasonal allergic rhinitis in children due to Parietaria pollen. A preliminary report. Pediatr. Asthma Allergy Immunol. 1993; 7: 227-237. 46. Welsh P.W., Butterfield J.H.,Yunginger W., Agarwal M.K., Gjeich G.J.: Allergen controlled study of intranasal immunotherapy for ragweed hay fever. J. Allergy Clin. Immunol. 1983; 71: 454-460. 47. Gasparini A., Di Franco G., Malavenda A.: Preliminary evaluation of the nasal local specific immunotherapy in mitesensitive respiratory patients. Perspect ENT Immunol. 1991; 5: 29-33. 48. Filiaci F.; Zambetti G., Lo Vecchio A.: Specific local immunotherapy with macronized dust in the treatment of seasonal allergic rhinopathy caused by Gramineae. Perspect ENT Immunol. 1989; 3: 170-176. 49. Gaglani B., Borish L., Bartelson B.L., Buchmeier A., Keller L., Nelson H.S.: Nasal immunotherapy in weed-induced rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol 1997; 79: 259-265. 50. Passalacqua G., Albano M., Pronzato C., et al.: Long-term followup of nasal immunotherapy to Parietaria: clinical and local immunological effect. Clin. Exp. Allergy 1997; 27: 904-908. 51. Crimi E., Voltolini S., Troise C., et al.: Local immunotherapy with Dermatophagoides extract in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87: 721-728. 52. Tan M.G., Mancino M., Monti G.: Immunotherapy by inhalation of allergen in powder in house dust allergic asthma: a doubleblind study. 3 Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1992; 2: 59-67. 53. Taudorf E., Weeke B.: Orally administered grass pollen.Allergy 1983; 38: 561-564. 54. Björkstén B., Möller C., Broberger U., et al.: Clinical and immunological effects of oral immunotherapy with a standardized birch pollen extract. Allergy 1986; 41: 290-295. 55. Creticos P.S., Naclerio R.M.,Adkinson F., Norman P.S.: Efficacy, safety and kinetics of oral ragweed immunotherapy in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1990; 85: 165. 56. Leng X., FuY.X., Ye S.T., Duan S.Q.: A double-blind trial of oral immunotherapy for Artemisia pollen asthma with evaluation of bronchial response to pollen allergen and serum-specific IgE antibody. Ann. Allergy 1990; 64: 27-31. 57. Cooper P.J., Darbyshire J., Nunn A.J., Warner J.O.: A controlled trial of oral hyposensitization in pollen asthma and rhinitis in children. Clin. Allergy 1984; 14: 541-550. 58. Taudorf E., Laursen L.C., Djurup R., et al.: Oral administration of grass pollen to hay fever patients. An efficacy study in oral hyposensitization. Allergy 1985; 40: 321-335. 213 59. Möller C., Dreborg S., Lanner A., Björkstén B.: Oral immunotherapy of children with rhinoconjunctivitis due to birch pollen allergy. A double blind study. Allergy 1986; 41: 271-279. 60. Mosbech H., Dreborg S., Madsen F., et al.: High dose grass pollen tablets used for hyposensitization in hay fever patients. A one-year double blind placebo controlled study. Allergy 1987; 42: 451-455. 61. Taudorf E., Laursen L.C., Lanner A., et al.: Oral immunotherapy in birch pollen hay fever. J. Allergy Clin. Immunol. 1987; 80: 153-161. 62. Oppenheimer J., Areson J.G., Nelson H.S.: Safety and efficacy of oral immunotherapy with standardized cat extract. J. Allergy Clin. Immunol. 1994; 93: 61-67. 63. Einarsson R., Renck B., Taudorf E. In vitro studies of degradation of birch and timothy pollen allergen preparations by human duodenal juice. Allergy 1988; 43: 469-472. 64. van Deusen M.A., Angelini B.L., Cordoro K.M., Seiler B.A., Wood L., Skoner D.P.: Efficacy and safety of oral immunotherapy with short ragweed extract. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1997; 78: 573-580. 65. Litwin A., Flanagan M., Entis G., et al.: Oral immunotherapy with short ragweed extract in a novel encapsulated preparation: a double-blind study. J. Allergy Clin. Immunol. 1997; 100: 30-38. 66. Taudorf E., Laursen L., Lanner A., Björkstén B., Dreborg S., Weeke: Specific IgE, IgG, and IgA antibody response to oral immunotherapy in birch pollinosis. J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83: 589-594. 67. Scadding K., Brostoff I.: Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to dust mite. Clin. Allergy 1986; 16: 483-491. 68. Reilly D., Taylor M.A., Beattie N.G.M., et al.: Is evidence for homeopathy reproducible? Lancet 1994; 344: 1601-1606. 69. van Niekerk C.H., De Wet J.I:. Efficacy of grass-maize pollen oral immunotherapy in patients with seasonal hay fever: a double blind study. Clin. Allergy 1987; 17: 507-513. 70. Feliziani V., Marfisi R.M., Parmiani S.: Rush immunotherapy with sublingual administration of grass allergen extract. Allergol. Immunopathol. (Madr) 1993; 21: 173-178. 71. Nelson H.S., Oppenheimer J., Vatsia G.A., Bucheimer A.: A double blind placebo controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized cat extract. J. Allergy Clin. Immunol. 1993; 92: 229-236. 72. Casanovas M., Guerra F., Moreno C., Miguel R., Maranon F., Daza JC.: Double blind placebo controlled clinical trial of preseasonal treatment with allergenic extracts of Olea europaea pollen administered sublingually. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1994; 4: 305-314. 73. DAmbrosio F.P., Ricciardi L., Isola S., Puccinelli P., Musarra A.: Rush sublingual immunotherapy in Parietaria allergic patients. Allergol. Immunopathol. (Madr) 1996; 24: 146-151. 74. Tan M.G., Mancino M., Monti G.: Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite.A double blind study. Allergol. Immunopathol. (Madr) 1990; 18: 277-284. 75. Sabbah A., Hassoun S., Le Sellin J., André C., Sicard H.: A double blind placebo controlled trial by the sublingual route of immunotherapy with a standardized grass pollen extract. Allergy 1994; 49: 309-313. 76. FelizianiV., Lattuada G., Parmiani S., DallAglio P.P.: Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts. A double blind study. Allergol. Immunopathol. (Madr) 1995; 23: 224-230. 214 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 203-214 77. Troise C., Voltolini S., Canessa A., Pecora S., Negrini A.C.: Sublingual immunotherapy in Parietaria pollen induced rhinitis: a double blind study. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1995; 5: 25-30. 78. Hirsch T., Sahn M., Leupold W.: Double-blind placebo-controlled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extract (D.pt.) in children. Pediatr. Allergy Immunol. 1997; 8: 21-27. 79. Passalacqua G., Albano M., Fregonese L., et al.: Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite-induced rhinoconjunctivitis. Lancet 1998; 351: 629-632. 80. Rebien W., Puttonen E., Maasch H.J., Stix E., Wahn U.: Clinical and immunological response to oral and subcutaneous immunotherapy with grass pollen extracts. A prospective study. Eur. J. Pediatr. 1982; 138: 341-344. 81. Palacios A.S., Medina F.S., Rua-Figueroa A.L., Millares C.B., Santos S.R., Marrero J.A.G.: Comparative clinical-immunological study of oral and subcutaneous immunotherapy in children with extrinsic bronchial asthma. Allergol. Immunopathol. (Madr) 1989; 17: 323-329. 82. Urbanek R., Bargelin K.H., Kahle W., Wahn U.: Oral immunotherapy with grass pollen in enterosoluble capsules. Eur. J. Pediatr. 1990; 149: 545-550. 83. Moscato G., Rossi G., Dellabianca A., Pisati A., Vinci G., Biale C.: Local immunotherapy by inhalation of a powder extract in asthma due to house dust mite Dennatophagoides pteronyssinus: a double-blind comparison with parenteral immunotherapy. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1991; 1: 383-394. 84. Corbetta L., Pesiri P., Ferro G., Mander A.: Improvement of fog and exercise induced asthma after local and subcutaneous immunotherapy in mite asthma. Allergol. Immunopathol. (Madr) 1992; 20: 60-6. 85. Piazza I., Bizzaro N.: Humoral response to subcutaneous, oral, and nasal immunotherapy for allergic rhinitis due to Dennatophagoides pteronyssinus. Ann. Allergy 1993; 71: 461-469. 86. Bemadis R., Agnoletto M., Puccinelli P., Parmiani S., Pozzan M.: Injective versus sublingual immunotherapy in Alternaria tenuis allergic patients. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1996; 6: 55-62. 87. Quirino T., Lemoli E., Siciliani E., Parmiani S., Milazzo E.: Sublingual versus injective immunotherapy in grass pollen allergic patients: a double blind (double dummy) study. Clin. Exp. Allergy 1996; 26: 1253-1261. 88. Horak F., Wheeler A.W.: Oral hyposensitisation with enteric-coated allergens as extension therapy following a basic subcutaneous course of injections. Int. Arch. Appl. Immunol. 1987; 84: 74-78. 89. Trede N.S., Urbanek R.: Combination of parenteral and oral immunotherapy in gras pollen-allergic children. A double-blind controlled study of clinical and immunological efficacy. Allergy 1989; 44: 272-280.
