Hepatologia

Artyku³ redakcyjny
Pediatria Wspó³czesna. Gastroenterologia, Hepatologia i ¯ywienie Dziecka 2000, 2, 1, 13-18
ISSN 1507-5532
Postêpy w hepatologii dzieciêcej
Advances in pediatric hepatology
Jerzy Socha, Irena Jankowska, Joanna Paw³owska, Danuta Celiñska-Cedro, Jolanta Rujner, Józef Ry¿ko,
Piotr Socha, El¿bieta Œwi¹tkowska, Miko³aj Teisseyre, Marek Woynarowski, Ma³gorzata WoŸniak
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i ¯ywienia Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Streszczenie
Abstract
Autorzy przedstawiaj¹ postêpy w diagnostyce i leczeniu wybranych jednostek chorobowych z zakresu hepatologii dzieciêcej. Postêp, jaki dokona³ siê w zakresie genetyki, immunologii, diagnostyki laboratoryjnej
i obrazowej, chirurgii oraz histopatologii, przyczyni³ siê do rozpoznania dotychczas nieznanych chorób w¹troby oraz wprowadzenia nowych metod leczenia, m.in. zabiegu przeszczepiania w¹troby w przypadku niewydolnoœci tego narz¹du.
S³owa kluczowe: postêpy w hepatologii, diagnostyka, leczenie, badania genetyczne
The authors present the recent progress in the treatment and diagnosis of several hepatic diseases. The
advances made in genetics, immunology, radiology as well as surgery and histology had a great influence
for the diagnosis and treatment of several unknown liver diseases. It also has a great importance for the
development in the transplantology due to the end-stage liver diseases.
Key words: advances in liver diseases, diagnostics, treatment, genetics
Wprowadzenie
Rozwój badañ genetycznych przyczyni³ siê w du¿ej
mierze do poznania i zrozumienia patogenezy uszkodzenia w¹troby w wielu jednostkach chorobowych (1). Identyfikacja defektu genowego jest równie¿ bardzo przydatna
w diagnostyce nietypowych postaci schorzeñ, stanowi¹c
podstawê prawid³owego, wczesnego leczenia. Ogromne
nadzieje na przysz³oœæ wi¹¿e siê z terapi¹ genow¹.
Cel pracy
W niniejszym artykule autorzy przedstawiaj¹ postêpy
w diagnostyce i leczeniu wybranych jednostek chorobowych z zakresu hepatologii dzieciêcej. Spoœród chorób
uwarunkowanych genetycznie zwracaj¹ uwagê na te,
w których dokona³ siê w ostatnich latach istotny postêp
w diagnostyce i leczeniu.
I. Postêpy w diagnostyce i leczeniu
wybranych chorób uwarunkowanych genetycznie
Postêpuj¹ca rodzinna cholestaza wewn¹trzw¹trobowa
Postêpuj¹ca rodzinna cholestaza wewn¹trzw¹trobowa
(progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC)
charakteryzuje siê ¿ó³taczk¹ o zmiennym przebiegu, œwi¹dem skóry, niskoros³oœci¹ i hepatomegali¹, a w okresie
znacznej progresji równie¿ splenomegali¹ (2). Charakterystyczny dla wyodrêbnionych typów genetycznych: PFIC-1
i PFIC-2, jest prawid³owy poziom cholesterolu i prawid³owa aktywnoœæ GGTP we krwi, mimo nasilonej cholestazy.
Stê¿enie kwasów ¿ó³ciowych w surowicy krwi jest w obu
postaciach wysokie.
Naturalny przebieg PFIC prowadzi do zgonu przed
osi¹gniêciem drugiej dekady ¿ycia. Patogeneza PFIC pozostaje niejasna. Schorzenie jest przekazywane jako
cecha autosomalna recesywna. Gen odpowiedzialny za
wyst¹pienie PFIC-1 (FIC 1) okreœlono na chromosomie
18. q21-q22, a za wyst¹pienie PFIC-2 (FIC 2) – na chromosomie 2q24 (3).
Dotychczas stosowane leczenie farmakologiczne
PFIC by³o nieefektywne. Najlepsze wyniki uzyskiwano
u dzieci, u których stosowano kwas ursodezoksycholowy
(UDCA). Obserwowano u czêœci z nich ust¹pienie lub
zmniejszenie œwi¹du skóry oraz poprawê parametrów biochemicznych (4). U czêœci chorych leczenie to nie zapobiega³o jednak progresji do zmian marskich w w¹trobie.
W ostatnim dziesiêcioleciu ukaza³y siê doniesienia
o korzyœciach wynikaj¹cych z zastosowania u dzieci
13
Jerzy Socha, Irena Jankowska, Joanna Paw³owska i wsp.
z PFIC czêœciowego zewnêtrznego odprowadzenia ¿ó³ci. Wstêpna ocena wyników tego sposobu leczenia jest
zachêcaj¹ca. Zabieg ten jest prosty i polega na wytworzeniu krótkiej (10-15-centymetrowej), izolowanej wstawki jelitowej (z jelita czczego), której czêœæ dystalna jest
wyprowadzana na skórê jako zewnêtrzna przetoka ¿ó³ciowa, a odcinek proksymalny ³¹czy siê z pêcherzykiem ¿ó³ciowym. W efekcie uzyskuje siê czêœciowe odprowadzenie ¿ó³ci na zewn¹trz, z przerwaniem kr¹¿enia w¹trobowo-jelitowego kwasów ¿ó³ciowych. Wyp³yw ¿ó³ci do
zespolenia jest regulowany przez zwieracz Oddiego. Zabieg mo¿e byæ skuteczny jedynie u chorych, u których
nie dosz³o do marskoœci w¹troby. Dotychczas nie wyjaœniono, dlaczego zabieg czêœciowego zewnêtrznego odprowadzenia ¿ó³ci prowadzi do korzystnych efektów leczniczych. Zarówno dane z piœmiennictwa, jak i w³asne
doœwiadczenia potwierdzaj¹ skutecznoœæ tej metody: obserwowano poprawê stanu chorych, ust¹pienie œwi¹du
skóry oraz poprawê parametrów biochemicznych funkcji
w¹troby (ust¹pienie cholestazy) i korzystny wp³yw leczenia na obraz histopatologiczny narz¹du u chorych z PFIC
(5). Przeszczep w¹troby jest wykonywany w razie zakoñczonego niepowodzeniem czêœciowego zewnêtrznego
odprowadzenia ¿ó³ci lub w przypadkach, w których rozwinê³a siê marskoœæ w¹troby.
Ze wzglêdu na opisywane przez Holland i wsp. (6) korzyœci, wynikaj¹ce z wykonywania u dzieci z PFIC czêœciowego wy³¹czenia jelita koñcowego z zespoleniem omijaj¹cym krêtniczo-k¹tniczym (ileal bypass), od grudnia
1998 r. rozpoczêto wykonywanie tych zabiegów w IP-CZD.
Wstêpna ocena wyników tego sposobu leczenia jest zachêcaj¹ca, jednak czas obserwacji jest jeszcze za krótki, a grupa chorych zbyt ma³a (piêciu pacjentów do listopada 1999 r.), aby jednoznacznie wypowiedzieæ siê na
temat efektywnoœci tej metody leczenia.
Wynikiem badañ z ostatnich lat jest wyodrêbnienie
PFIC-3. Jest to postêpuj¹ca rodzinna cholestaza wewn¹trzw¹trobowa z wysokimi aktywnoœciami GGTP. Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie, a defekt genu zidentyfikowano na chromosomie 7q21. U pacjentów z PFIC-3 stwierdzono zaburzenia w kanalikowym
transporcie ¿ó³ci. MDR3 jest transporterem powoduj¹cym translokacjê fosfolipidów do œwiat³a przewodów ¿ó³ciowych. Zaburzenie w tym transporcie doprowadza do
zmian w stê¿eniu poszczególnych frakcji kwasów ¿ó³ciowych i stê¿enia cholesterolu, a w konsekwencji do zaczopowania drobnych przewodów ¿ó³ciowych (7). Objawy
kliniczne s¹ podobne do objawów w PFIC-1 i PFIC-2.
Charakterystyczn¹ cech¹ tej postaci jest wczesne wystêpowanie nadciœnienia wrotnego. Rokowanie jest powa¿ne. Jedynym ratunkiem w PFIC typu 3 jest wykonanie
przeszczepu w¹troby.
Zespó³ Alagille’a
14
Zespó³ Alagille’a (arteriohepatic dysplasia, syndromatic paucity of interlobular bile ducts) jest chorob¹
dziedziczon¹ autosomalnie dominuj¹co. Cechuje j¹ obni¿ona penetracja i ró¿na ekspresja objawów. Postêpem
ostatnich lat jest wskazanie miejsca defektu genu okreœlanego jako Jagged 1 na chromosomie 20. (8). Jest to
zespó³ wad wrodzonych, w którym cholestazie wewn¹trz-
Pediatria Wspó³czesna. Gastroenterologia, Hepatologia i ¯ywienie Dziecka 2000, 2, 1
w¹trobowej towarzysz¹ wady uk³adu sercowo-naczyniowego, charakterystyczny fenotyp, wady krêgos³upa (najczêœciej krêgi motyle) oraz ga³ki ocznej (embriotoxon posterior, wzmo¿ona pigmentacja siatkówki). Rzadziej towarzysz¹ im: opóŸnienie rozwoju somatycznego, wady
nerek (hipoplazja lub zwê¿enie têtnic nerkowych, mezangiolipidoza) i wysoki piskliwy g³os (9).
Objawy cholestazy (¿ó³taczkê, œwi¹d skóry, wzrost
aktywnoœci GGTP, stê¿enia fosfatazy alkalicznej, kwasów
¿ó³ciowych, cholesterolu) stwierdza siê w pierwszych
trzech miesi¹cach ¿ycia tylko u ok. 45 do 75% chorych.
U czêœci chorych pocz¹tkowo jedynym wyk³adnikiem
procesu tocz¹cego siê w drogach ¿ó³ciowych jest wzrost
aktywnoœci GGTP. Ma to zwi¹zek z ró¿nym stopniem
uszkodzenia dróg ¿ó³ciowych: od sk¹poœci dróg ¿ó³ciowych (<0,9 na jedn¹ przestrzeñ wrotn¹) w niemowlêctwie,
do ich zanikania w wieku póŸniejszym. Prawdopodobieñstwo prze¿ycia do 19. r.¿. bez przeszczepu w¹troby wynosi ok. 50% (10).
Niedobór a1-antytrypsyny
Niedobór a1-antytrypsyny stanowi najczêstsz¹ metaboliczn¹ przyczynê uszkodzenia w¹troby. Defekt genu
okreœlono na chromosomie 14. (11). W ostatnich latach
zdecydowanie zwiêkszy³a siê czêstoœæ rozpoznawania
niedoboru a1-antytrypsyny. Diagnoza opiera siê na stwierdzeniu obni¿enia frakcji a1-globulin poni¿ej 1,5 g/l oraz
p³askiego wykresu tej frakcji w proteinogramie, obni¿enia stê¿enia a1-antytrypsyny w surowicy, a przede wszystkim na ocenie fenotypu oraz obecnoœci ziarnistoœci
PAS(+) diastazoopornych w bioptatach w¹trobowych.
Obecnie znanych jest ok. 75 odmian a1-antytrypsyny, najwa¿niejszej antyproteazy osocza, skierowanej g³ównie
przeciwko neutrofilowej elastazie. Mo¿liwe jest oznaczenie nosicielstwa wiêkszoœci z nich. Uszkodzenie w¹troby
mo¿e ujawniaæ siê w wieku niemowlêcym w postaci cholestazy wewn¹trzw¹trobowej. Czynnikiem pogarszaj¹cym
rokowanie jest stwierdzenie w bioptacie w¹troby sk¹poœci dróg ¿ó³ciowych z w³óknieniem przestrzeni wrotnych
i tworzeniem mostków w³óknistych, co prowadzi do wczesnej marskoœci narz¹du. Zachêcaj¹ce wyniki lecznicze
osi¹gniêto stosuj¹c karmienie piersi¹ lub dietê sojow¹
(w³aœciwoœci antyproteazowe). Rokowanie u dzieci z marskoœci¹ w¹troby we wrodzonym niedoborze a1-antytrypsyny poprawi³o siê po wprowadzeniu do leczenia przeszczepu w¹troby (12).
Choroba Wilsona
Pomimo zlokalizowania defektu genu na chromosomie 13. oraz postêpu w diagnostyce choroby Wilsona
w Polsce nadal jest to choroba zbyt póŸno rozpoznawana.
Choroba Wilsona jest schorzeniem uwarunkowanym genetycznie, dziedziczonym autosomalnie recesywnie, polegaj¹cym na wrodzonym zaburzeniu metabolizmu miedzi (13). Objawy s¹ ró¿norodne. Wyró¿niamy postaæ w¹trobow¹, neurologiczn¹ i psychiatryczn¹. Im m³odszy
pacjent, tym wiêksze prawdopodobieñstwo dominacji
objawów ze strony w¹troby. Stwierdza siê wówczas bezobjawow¹ hepatomegaliê oraz cechy podostrego, ostrego lub nadostrego zapalenia w¹troby. Skutkiem choroby
Wilsona mo¿e byæ marskoœæ w¹troby i nadciœnienie wrot-
ne. Zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne mog¹ rozwijaæ siê powoli lub wyst¹piæ nagle w postaci dr¿enia zamiarowego, zmian w zachowaniu, trudnoœci w nauce.
Pierœcieñ Kaysera-Fleischera (odk³adanie miedzi w rogówce) mo¿e nie wystêpowaæ u dzieci, u których choroba ogranicza siê do zmian w w¹trobie, lecz jest zawsze
obecny u pacjentów z objawami neurologicznymi. Pierwszym objawem choroby mo¿e byæ hemoliza, prawdopodobnie zwi¹zana z uwalnianiem du¿ych iloœci miedzi
z uszkodzonych komórek w¹trobowych. Zwykle ta postaæ
choroby Wilsona objawia siê jako nadostra niewydolnoœæ
w¹troby.
Podstawowymi badaniami biochemicznymi, które pozwalaj¹ na ustalenie rozpoznania, s¹: oznaczenie stê¿enia
ceruloplazminy (stwierdza siê niskie stê¿enie) i miedzi
w surowicy krwi oraz stwierdzenie zwiêkszonego wydalania miedzi w dobowej zbiórce moczu po penicylaminie (Cuprenil). W razie w¹tpliwoœci pomocnym badaniem jest test
z radioizotopem miedzi. Najlepsz¹ metod¹ diagnostyczn¹ jest ocena iloœciowa miedzi w bioptatcie w¹troby (14).
W leczeniu choroby Wilsona stosuje siê œrodki chelatuj¹ce miedŸ (D-penicylaminê – Cuprenil) lub sole cynku
(Zincteral). Leczenie to jest skuteczne i mo¿e zapobiec
rozwojowi marskoœci, je¿eli jest wprowadzone wczeœnie.
W postaci ostrej niewydolnoœci w¹troby jedynym ratunkiem jest wykonanie przeszczepu w¹troby.
II. Postêpy w diagnostyce i leczeniu
wirusowych zapaleñ w¹troby
W ostatnich latach rutynowe stosowanie technik biologii molekularnej przyczyni³o siê do identyfikacji nowych
wirusów hepatotropowych. Obecnie „alfabet” wirusów
hepatotropowych zawiera nastêpuj¹ce typy wirusów:
HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HFV, HGV i TTV. Te spoœród
nich, które by³y wykryte przed 1990 r.: HAV, HBV (z lub
bez nadka¿enia HDV) oraz HCV, pozostaj¹ nadal g³ówn¹
przyczyn¹ wirusowego zapalenia w¹troby (15). Rola patogenetyczna wirusów HGV i TTV, pomimo szerokiego ich
rozpowszechnienia, pozostaje niejasna. HEV jest w niektórych rejonach œwiata wirusem odpowiedzialnym za
ostr¹ niewydolnoœæ w¹troby. Dotychczasowe nieliczne informacje o HFV sugeruj¹ jego udzia³ w zapaleniu w¹troby u ma³p z gatunku Rhesus.
W ostatnim dziesiêcioleciu zmieni³a siê równie¿ sytuacja epidemiologiczna i podejœcie do leczenia przewlek³ych wirusowych zapaleñ w¹roby typu B i C (16). Wprowadzenie w latach 1994-1996 masowych obowi¹zkowych
szczepieñ przeciwko wirusowemu zapaleniu typu B noworodków oraz prowadzone ju¿ wczeœniej szczepienia
w grupach wysokiego ryzyka zaka¿enia HBV spowodowa³y, ¿e liczba zachorowañ na wzw typu B gwa³townie
siê obni¿y³a z ponad 40 do poni¿ej 10/100 000 (dane
z Pañstwowego Zak³adu Higieny).
Wprowadzenie do leczenia zaka¿enia HBV interferonu alfa pozwoli³o u po³owy leczonych uzyskaæ remisjê
choroby (17). W najbli¿szym czasie nale¿y spodziewaæ
siê wprowadzenia do terapii przewlek³ego zapalenia w¹troby typu B u dzieci lamiwudyny (18). Jest to analog nukleozydowy z powodzeniem stosowany u doros³ych. Trwaj¹ równie¿ badania nad skutecznoœci¹ innych form lecze-
Postêpy w hepatologii dzieciêcej
nia, np. swoist¹ immunoterapi¹ za pomoc¹ szczepionek
anty-HBs (19). Wyniki tych badañ s¹ kontrowersyjne.
Zaka¿enie wirusem C stanowi powa¿niejszy problem
epidemiologiczny z powodu czêstszego przewlekania siê
choroby, niebezpieczeñstwa karcynogenezy i braku perspektyw na wytworzenie w najbli¿szym czasie skutecznej szczepionki. Dotychczasowe próby leczenia zaka¿eñ
HCV interferonem, mimo stosowania ró¿nych schematów
leczenia i dawek, nie przynios³y oczekiwanych efektów
w postaci zahamowania replikacji HCV, choæ u czêœci pacjentów interferon mo¿e obni¿aæ ryzyko wyst¹pienia nowotworu w¹troby (20). Obecnie za postêpowanie z wyboru w przypadku zaka¿enia HCV uwa¿a siê leczenie interferonem i rybawiryn¹, które powoduje zahamowanie
replikacji HCV u ok. 40% pacjentów (21). Dotychczas nie
oceniono skutecznoœci tego leczenia u dzieci, ale pierwsze, jeszcze niepublikowane wyniki badañ w³asnych s¹
obiecuj¹ce.
W diagnostyce ró¿nicowej ostrych wirusowych zapaleñ w¹troby nale¿y wzi¹æ pod uwagê zaka¿enia wirusami
niehepatotropowymi, np. Herpes simplex, Herpes zoster, Paragrypy, Coxackie. W obrazie klinicznym obserwuje siê znaczn¹ cholestazê, wzrost AlAT, a w badaniu
histopatologicznym wycinka biopsji w¹troby czêsto komórki olbrzymie (22). Rokowanie jest powa¿ne. W leczeniu nale¿y uwzglêdniæ acyklowir.
Zaka¿enie wirusem CMV budzi du¿e zainteresowanie
ze wzglêdu na podejrzenie wspó³udzia³u w patogenezie
niedro¿noœci dróg ¿ó³ciowych okresu noworodkowego,
hepatitis neonatale, oraz ze wzglêdu na to, ¿e jest czêstym powik³aniem po przeszczepach w¹troby w czasie
leczenia immunosupresyjnego. W diagnostyce CMV dokona³ siê znaczny postêp. Obecnie, oprócz badañ serologicznych przeciwcia³ w klasie IgM i IgG, istnieje mo¿liwoœæ oznaczania DNA wirusa metod¹ PCR w p³ynach
ustrojowych (krwi, moczu, p³ynie mózgowo-rdzeniowym)
oraz wykrycia wczesnego antygenu (IEA – immediate
early antigen) w leukocytach krwi metod¹ immunocytochemiczn¹ APAP. Oznaczanie IEA jest szczególnie przydatne u dzieci z zaburzeniami odpornoœci i po przeszczepie narz¹dów (pacjenci otrzymuj¹cy leczenie immunosupresyjne). W leczeniu zaka¿enia wirusem cytomegalii
stosowany jest gancyklowir. Dane z piœmiennictwa oraz
doœwiadczenia w³asne wskazuj¹ na potrzebê stosowania
w okresie wczesnoniemowlêcym wy¿szych dawek tego
leku ni¿ powszechnie zalecane 5 mg/kg m.c./dawkê
oraz czêstszego ni¿ dwa razy na dobê oraz niekiedy d³u¿szego ni¿ dwa do trzech tygodni jego stosowania (23).
III. Postêpy w diagnostyce i leczeniu
niedro¿noœci dróg ¿ó³ciowych
Wykonywana dotychczas diagnostyka cholestaz, z³o¿ona z du¿ej liczby badañ i testów, znacznie wyd³u¿y³a
czas potrzebny do ustalenia rozpoznania i rozpoczêcia
leczenia. Osi¹gniêciem ostatnich lat jest opracowanie
schematu diagnostycznego, na podstawie którego skrócono ca³¹ procedurê do 48 lub 72 godzin. Tak szybk¹ diagnostykê zaleca siê obecnie u dziecka z cholestaz¹. Po
stwierdzeniu u dziecka z ¿ó³taczk¹ przewagi bilirubiny
zwi¹zanej i wysokiego stê¿enia kwasów ¿ó³ciowych na-
15
Jerzy Socha, Irena Jankowska, Joanna Paw³owska i wsp.
le¿y wykluczyæ mukowiscydozê, niedobór a1-antytrypsyny oraz postêpuj¹c¹ rodzinn¹ cholestazê wewn¹trzw¹trobow¹ i wykonaæ USG jamy brzusznej, aby wykluczyæ
torbiel dróg ¿ó³ciowych. W przypadkach trudnych diagnostycznie konieczne jest wykonanie badania histopatologicznego bioptatu z przezskórnej biopsji w¹troby. Czu³oœæ
tego badania oceniana jest na ok. 95%, a specyficznoϾ
na ponad 80%. Wykonanie biopsji w¹troby ma sens, je¿eli wynik otrzymamy w dniu pobrania materia³u histopatologicznego lub najpóŸniej po dobie. W uzasadnionych
przypadkach podczas rozpoznawania przyczyny cholestazy powinna byæ brana po uwagê seryjna ocena histologiczna bioptatów w¹troby, nawet w dwutygodniowych
odstêpach (24). W niektórych schorzeniach w¹troby badanie bioptatu mo¿e jednoznacznie potwierdziæ rozpoznanie. Przyk³adem mo¿e byæ znalezienie ziarnistoœci PAS(+)
diastazoopornych, charakterystycznych dla niedoboru
a1-antytrypsyny.
W sytuacjach w¹tpliwych, aby unikn¹æ wyd³u¿ania siê
diagnostyki, wykonuje siê zwiadowcz¹ laparotomiê z cholangiografi¹ œródoperacyjn¹. Jest to szczególnie wa¿ne
w przypadku dzieci z podejrzeniem atrezji dróg ¿ó³ciowych. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e leczeniem z wyboru niedro¿noœci zewn¹trzw¹trobowych dróg ¿ó³ciowych jest wczeœnie (przed 60. dniem ¿ycia dziecka) wykonana hepatoportoenterostomia (zespolenie w¹trobowo-wrotno-jelitowe
– operacja Kasai). Przywraca ona pasa¿ ¿ó³ci u 80% dzieci. Skutecznoœæ hepatoportoenterostomii jest niewielka,
gdy zabieg operacyjny jest wykonywany po 60. dniu ¿ycia. Jest to kolejny argument przemawiaj¹cy za tym, aby
diagnostyka cholestazy niemowlêcej by³a przeprowadzana jak najszybciej w oœrodku maj¹cym doœwiadczenie
i mo¿liwoœæ wykonania hepatoportoenterostomii.
IV. Postêpy w leczeniu
postêpuj¹cej niewydolnoœci w¹troby
16
Dzieci z przewlek³¹ cholestaz¹ wymagaj¹ uzupe³nienia niedoborów ¿ywieniowych przez zwiêkszenie poda¿y
kalorii do 130 lub 160% normy dla wieku, zwiêkszenia
poda¿y bia³ka do 3 lub 4 g/kg/dobê, wêglowodanów do
15 lub 20 g/kg/dobê (pokrywaj¹cych ok. 50% zapotrzebowania kalorycznego), t³uszczów do 8 g/kg/dobê
(w tym ok. 50% MCT, 2 do 3% energii z niezbêdnych kwasów t³uszczowych). Poda¿ oleju MCT zmniejsza wydalanie t³uszczu z ka³em i prowadzi do lepszych przyrostów
masy cia³a.
Jak wykazano w ostatnich latach, praktyczne znaczenie mo¿e mieæ stwierdzenie u dzieci z cholestaz¹ niedoborów PUFA (wielonienasyconych kwasów t³uszczowych:
kwasu arachidonowego i dokozaheksaenowego). PUFA
s¹ wykorzystywane jako substrat do tworzenia eikozanoidów, spe³niaj¹cych wa¿ne funkcje jako mediatory odpowiedzi immunologicznej, przep³ywu naczyniowego krwi
i agregacji p³ytek. Na podstawie wyników w³asnych badañ sugerujemy dodatkow¹ poda¿ PUFA (np. oleju s³onecznikowego lub rzepakowego bezerukowego) lub podawanie specjalnych mieszanek wzbogaconych w PUFA
dla wczeœniaków i niemowl¹t urodzonych o czasie (25).
U dzieci z cholestaz¹ doustna suplementacja witamin
rozpuszczalnych w t³uszczach wielokrotnie (do 20 razy)
Pediatria Wspó³czesna. Gastroenterologia, Hepatologia i ¯ywienie Dziecka 2000, 2, 1
przewy¿sza zalecane spo¿ycie dla dzieci zdrowych
i wynosi: w przypadku witaminy A od 10 000 do 15 000
j.m./dobê, witaminy E od 50 do 400 j.m./dobê lub
TPGS-E 25 j.m./kg m.c./dobê, witaminy 25-OH-D3 od
1 do 5 µg/kg/dobê oraz witaminy K maksymalnie od
2,5 do 10 mg/dobê.
W przypadku gdy doustna suplementacja witamin jest
nieskuteczna, nale¿y je stosowaæ w iniekcjach domiêœniowych. Bardzo zachêcaj¹ce s¹ wyniki szeroko stosowanego w USA doustnego preparatu witaminy E – TPGS
(d-alfa tocopheryl polyethylene glykol – 1000 succinate). Ze wzglêdu na swoje w³aœciwoœci strukturalne TPGS
jest wch³aniany bez udzia³u kwasów ¿ó³ciowych. Przeprowadzone w IP-CZD badania potwierdzi³y skutecznoœæ
suplementacji TPGS u dzieci z cholestaz¹ (26). Po miesi¹cu stosowania preparatu uzyskano wzrost stê¿enia witaminy E w surowicy krwi, a po roku korzystn¹ zmianê
parametrów elektrofizjologicznych przewodnictwa nerwowego.
U dzieci z przewlek³ymi schorzeniami w¹troby mo¿e
dojœæ do niedoborów sk³adników mineralnych i pierwiastków œladowych, g³ównie ¿elaza, wapnia, cynku, fosforu
i magnezu. Stosowanie doustnej suplementacji preparatami cynku jest szczególnie zalecane u pacjentów z cholestaz¹.
Przy niewystarczaj¹cym pokryciu zapotrzebowania
na energiê i inne sk³adniki od¿ywcze w normalnej diecie
nale¿y wprowadziæ nocne lub ca³odobowe ¿ywienie enteralne przez sondê. Je¿eli powy¿sze metody zawiod¹,
mo¿na stosowaæ ¿ywienie parenteralne, zw³aszcza u dzieci, u których planuje siê przeszczep w¹troby.
V. Postêpy w diagnostyce i leczeniu
autoimmunologicznego zapalenia w¹troby
Autoimmunologiczne zapalenie w¹troby (aih) jest schorzeniem o nadal niejasnej etiologii, przebiegaj¹c w pierwszym etapie podstêpnie i niejednokrotnie bez widocznych
objawów klinicznych, prowadz¹c do rozwoju marskoœci
w¹troby (27). Wœród przewlek³ych zapaleñ w¹troby jest
to jedna z najtrudniejszych diagnostycznie i terapeutycznie jednostek chorobowych. W ostatnich latach dokona³
siê równie¿ tutaj ogromny postêp diagnostyczny. Wykrywane s¹ coraz nowsze rodzaje przeciwcia³ przeciwtkankowych (ANA, ASMA, LKM-1, LC-1, SLA, AMA, LSP, LMAg,
ASGPR i wiele innych). Rozwój genetyki przyczyni³ siê do
zlokalizowania genów odgrywaj¹cych rolê w patogenezie tej choroby na krótkim ramieniu chromosomu 6. Wykazano równie¿ czêstsze wystêpowanie okreœlonych haplotypów HLA w aih. Postêp dokona³ siê w ocenie histopatologicznej tkanki w¹trobowej przez wprowadzenie
indeksowego systemu punktowego (wg Knodlla z póŸniejszymi modyfikacjami). W 1992 r. Miêdzynarodowa Grupa
Ekspertów Autoimmunologicznego Zapalenia W¹troby
opracowa³a kryteria rozpoznawania aih.
Obecnie w wiêkszoœci œwiatowych oœrodków referencyjnych w leczeniu aih stosuje siê jednoczeœnie prednizon i azatioprynê, co pozwala na szybsze obni¿anie dawek steroidów i unikniêcie wyst¹pienia objawów ubocznych. W przypadkach opornych na leczenie podstawowe
nale¿y rozwa¿yæ zastosowanie innych leków immunosu-
presyjnych (mikofenolanu mofetilu, cyklosporyny oraz takrolimusu). W przypadkach dokonanej i niewyrównanej
marskoœci nale¿y rozwa¿yæ przeszczep w¹troby. Obserwuje siê sporadycznie nawrót choroby po przeszczepie
w¹troby.
VI. Postêpy w leczeniu dzieci
z nadciœnieniem wrotnym
Krwotok z ¿ylaków prze³yku stanowi najwiêksze zagro¿enie dla dzieci z nadciœnieniem wrotnym. Stosuje siê
cztery metody prewencji krwotoków: farmakologiczne,
endoskopowe, chirurgiczne oraz TIPS – przezszyjne wewn¹trzw¹trobowe zespolenie wrotno-czcze (transjugular
intrahepatic porto-caval stent shunt).
W prewencji krwotoków z ¿ylaków prze³yku stosuje siê
leki blokuj¹ce receptory b-adrenergiczne (propranolol,
nadolol), które obni¿aj¹ ciœnienie wrotne przez zmniejszenie pojemnoœci minutowej i skurcz naczyñ trzewnych.
Endoskopowa sklerotyzacja ¿ylaków prze³yku stanowi
uznan¹ metodê leczenia i profilaktyki krwotoków z ¿ylaków prze³yku. Powtarzane wstrzykniêcia œrodka obliteruj¹cego do œwiat³a ¿ylaków lub oko³o¿ylakowo wywo³uj¹
zakrzep w obrêbie ¿ylaków, a w ich otoczeniu odczynowy stan zapalny, uniedro¿niaj¹cy stopniowo ¿ylaki (28).
Nowsz¹ metod¹ endoskopowego leczenia ¿ylaków
prze³yku jest ich podwi¹zywanie (EVL – endoscopic variceal ligation). Podczas zabiegu ¿ylak zasysany jest do
zamocowanej na koñcówce endoskopu nasadki i nasuwana jest na ¿ylak zaciskaj¹ca gumowa opaska. Po piêciu do oœmiu dni podwi¹zane ¿ylaki ulegaj¹ demarkacji.
Wstêpna analiza porównawcza obu metod endoskopowych wskazuje na wiêksz¹ skutecznoœæ podwi¹zywania
¿ylaków ni¿ skleroterapii, a tak¿e na ni¿sze koszty leczenia zwi¹zane z mniejsz¹ liczb¹ zabiegów koniecznych do
eradykacji ¿ylaków (29).
Rozwijaj¹ca siê w ostatnich latach bardzo szybko radiologia interwencyjna pozwala na nieoperacyjne odbarczenie uk³adu wrotnego przez wprowadzenie protezy ³¹cz¹cej ¿y³ê w¹trobow¹ z rozga³êzieniem ¿y³y wrotnej – TIPS.
Metoda TIPS powinna byæ zarezerwowana g³ównie dla
pacjentów, u których nie mo¿na wykonaæ zespolenia chirurgicznego i (lub) przygotowywanych do przeszczepu
w¹troby.
VII. Postêpy w leczeniu dzieci
z ostr¹ niewydolnoœci¹ w¹troby
Do postêpów w diagnostyce i leczeniu ostrej niewydolnoœci w¹troby (onw) nale¿y zaliczyæ:
– zdefiniowanie trzech postaci choroby: ostrej, nadostrej i podostrej niewydolnoœci w¹troby,
– okreœlenie zasad postêpowania zachowawczego,
– stworzenie oœrodków intensywnej opieki hepatologicznej z mo¿liwoœci¹ inwazyjnego monitorowania
chorego, w tym pomiaru oœrodkowego ciœnienia wewn¹trzczaszkowego, opracowanie kryteriów kwalifikacji pacjentów z onw do przeszczepu w¹troby
(LTx),
– przeszczep w¹troby, tak¿e od ¿ywego spokrewnionego dawcy, oraz przeszczep w¹troby dodatkowej,
Postêpy w hepatologii dzieciêcej
– zastosowanie sztucznej w¹troby,
– przeszczepianie hepatocytów.
Postêpem w leczeniu pacjentów z onw by³o utworzenie oœrodków intensywnej opieki hepatologicznej (OIOH)
przy oddzia³ach wykonuj¹cych transplantacje w¹troby,
daj¹cych mo¿liwoœæ inwazyjnego monitorowania chorego, w tym pomiaru oœrodkowego ciœnienia wewn¹trzczaszkowego. Istnieje pilna potrzeba utworzenia takich
oœrodków w Polsce (30).
Coraz czêœciej w leczeniu onw wykonuje siê przeszczep w¹troby. Nowoczesne intensywne leczenie zachowawcze onw sprawia, ¿e czêœæ pacjentów mo¿e prze¿yæ bez transplantacji, jednak znaczn¹ liczbê chorych
mo¿na uratowaæ jedynie wykonuj¹c przeszczep w¹troby,
zanim dojdzie do nieodwracalnego uszkodzenia centralnego uk³adu nerwowego.
Postêpem w zakresie leczenia onw w ostatnich latach
by³o okreœlenie kryteriów kwalifikacji do przeszczepu w¹troby, a mianowicie kryteriów King’s College Hospital
(grupa londyñska – O’Grady i wsp.) oraz Villejuif (grupa
paryska – Bernuau i wsp.), tzw. kryteriów Clichy.
Poni¿ej przedstawiono kryteria kwalifikacji do przeszczepu w¹troby u chorych z onw wg King’s College Hospital: A – w przypadku gdy przyczyn¹ by³o zatrucie acetaminofenem, oraz B – o innej etiologii.
Kwalifikacja do przeszczepu w¹troby u chorych z onw
– kryteria londyñskie (King’s Collage Hospital):
1) onw – etiologia inna ni¿ zatrucie acetaminofenem:
– czas protrombinowy >100 s (wystarczaj¹cy jedyny
parametr)
lub trzy parametry z nastêpuj¹cych:
• wiek <10 r.¿.,
• etiologia: wzw nie typu A, nie typu B, zatrucie lekami (z wyj¹tkiem acetaminofenu),
• czas trwania ¿ó³taczki przed wyst¹pieniem encefalopatii >7 dni,
• czas protrombinowy >50 s,
• bilirubina w surowicy >17,6 mg/dl;
2) onw spowodowane zatruciem acetaminofenem:
pH<7,3, niezale¿nie od stopnia encefalopatii, po up³ywie
24 godzin od zatrucia lub wyst¹pienie jednoczeœnie: czasu protrombinowego >100 s, kreatyniny >2 mg/dl, III lub
IV stopnia encefalopatii.
Pierwszego przeszczepienia w¹troby dokona³ Thomas Starzl 1 marca 1963 r. u dziecka z niedro¿noœci¹
zewn¹trzw¹trobowych dróg ¿ó³ciowych. W Polsce pierwsz¹ udan¹ transplantacjê w¹troby u dziecka wykonano
w Centrum Zdrowia Dziecka w 27. rocznicê pierwszego
przeszczepu – 1 marca 1990 r. – pod kierownictwem
doc. Kaliciñskiego. W Polsce zapotrzebowanie na ten zabieg to ok. 400 transplantacji w¹troby rocznie, w tym ok.
20% u dzieci.
Ten sam zespó³ w paŸdzierniku 1999 r. wykona³ po
raz pierwszy w Polsce pierwszy przeszczep od ¿ywego
spokrewnionego dawcy. Stwarza to ogromne nadzieje na
przysz³oœæ.
Ostatnio ukazuj¹ siê pierwsze doniesienia na temat
przeszczepu dodatkowej w¹troby (auxiliary liver transplantation), a tak¿e przeszczepu hepatocytów w leczeniu onw. Chenard-Neu i wsp. zebrali dane z 12 oœrodków europejskich, które dotycz¹ przeszczepu dodatko-
17
Jerzy Socha, Irena Jankowska, Joanna Paw³owska i wsp.
wej w¹troby u 30 pacjentów z onw. U 16 spoœród 19 pacjentów, którzy prze¿yli minimum 12 miesiêcy po przeszczepie (53% wszystkich leczonych), stwierdzono prawid³owo funkcjonuj¹c¹ w³asn¹ w¹trobê. Nie wymagaj¹
oni stosowania leczenia immunosupresyjnego.
Koniec XX w. sk³ania do refleksji. Szybkoœæ, z jak¹ dokonuje siê postêp nauk podstawowych, genetyki, immunologii, farmakologii i diagnostyki, pozwala mieæ nadziejê na rozwi¹zanie wielu trudnoœci, które wci¹¿ napotyka
hepatologia dzieciêca.
Pediatria Wspó³czesna. Gastroenterologia, Hepatologia i ¯ywienie Dziecka 2000, 2, 1
Trwaj¹ prace nad popraw¹ skutecznoœci leczenia zachowawczego wielu schorzeñ. Poszukuje siê sposobów
protekcji hepatocytów i stymulowania ich regeneracji.
Coraz wiêksz¹ skutecznoœæ osi¹ga farmakoterapia nowotworów w¹troby. Stale poprawiaj¹ siê wyniki transplantacji w¹troby na skutek lepszego i kompleksowego przygotowania przedoperacyjnego oraz wiêkszych mo¿liwoœci
profilaktyki i leczenia powik³añ po przeszczepie. Szans¹
dla wielu dzieci z niewydolnoœci¹ w¹troby w Polsce jest
wdro¿enie programu rodzinnego przeszczepu w¹troby.
Piœmiennictwo
1. Trauner M., Meier P.J., Boyer J.L.: Molecular pathogenesis of
cholestasis. N. Engl. J. Med., 1998, 339, 1217-1227.
2. Jankowska I., Paw³owska J., Rujner J. i wsp.: D³ugofalowa obserwacja dzieci z chorob¹ Bylera – postêpuj¹c¹ cholestaz¹
wewn¹trzw¹trobow¹. Hepatol. Pol., 1996, 3, 145-152.
3. Bull L.N., Juijn J.A., Van Eijk M.J.T. i wsp.: Fine-resolution mapping of the PFIC/BRIC gene by halotype evaluation. Hum. Genet.,
1999, 104, 241-248.
4. Jankowska I., Paw³owska J., Kaliciñski P. i wsp.: Progressive familial intrahepatic cholestasis PFIC: outcome of 50 cases. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1999, 28, 585.
5. Hor I., Kaliciñski P., Markiewicz M. i wsp.: Treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis: liver transplantation or partial external biliary diversion. Pediatr. Transplant., 1999, 3, 219-224.
6. Hollands C.M., Rivera-Pedrogo F.J., Gonzalez-Vallina R. i wsp.:
Ileal exclusion for Byler’s disease: an alternative surgical approach
with promising early results for pruritus. J. Pediatr. Surg., 1998,
33, 220-224.
7. Deleuze J.F., Jacguemin E., Dubuisson C. i wsp.: Defect of multi-drug-resistance 3 gene expression in a subtype of progressive
familial intahepatic cholestasis. Hepatology, 1996, 23, 904-908.
8. Oda T., Elkahloun A.G., Meltzer P.S. i wsp.: Identification and cloning of the human homolog (JAG 1) of the rat Jagged 1 gene
from the Alagille syndrome critical region at 20p12. Genomics,
1997, 43, 376-379.
9. Rujner J., Paw³owska J., Socha J. i wsp.: Zespó³ Alagille’a: obraz
kliniczno-biochemiczny u 27 dzieci. Hepatol. Pol., 1994, 1, 35-42.
10. Quiros-Tejeira R.E., Ament M.E., Heyman M.B. i wsp.: Variable
morbidity in Alagille syndrome: A review of 43 cases. JPGN,
1999, 29, 431-437.
11. Gourley M., Gourley G., Gilbert E. i wsp.: Alpha-1-antitrypsin deficiency and the PiMS phenotype: case report and literature
review. JPGN, 1989, 8, 116-121.
12. Roberts E.A.: The jaundice baby. [w:] Diseases of the liver and
biliary system in children. red. D.A. Kelly. Blackwell Science,
Oxford, 1999, 11-46.
13. Na³êcz A., Cz³onkowska A., Ry¿ko J. i wsp.: W¹trobowa postaæ
choroby Wilsona. Pediatr. Pol., 1997, 72, 911-914.
14. Tanner S.: Copper metabolism. [w:] Diseases of the liver and
biliary system in children. red. D.A. Kelly. Blackwell Science,
Oxford, 1999, 167-189.
15. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M.: The treatment of chronic viral
hepatitis. N. Engl. J. Med., 1997, 336, 347-356.
16. Woynarowski M.: Hepatitis B and C in Eastern Europe. The
current situation. Acta Gastroenterol. Belg., 1998, 61, 22-206.
17. Jara P., Bortolotti F.: Interferon alfa treatment of chronic hepatitis
in childhood. A consensus advice based on experience of
European children. JPGN, 1999, 29, 163-170.
18
18. Dienstag J.L., Perillo R.P., Shiff E.R. i wsp.: A preliminary trial of
lamivudine for chronic hepatitis B infection. N. Engl. J. Med.,
1995, 333, 1657-1661.
19. Woynarowski M., Socha J.: Pogl¹dy na leczenie wirusowego zapalenia w¹troby typu B u dzieci w Europie Zachodniej i w Polsce.
Hepatol. Pol., 1999, 5, 237-243.
20. Okanoue T., Itoh Y., Minami M. i wsp.: Interferon therapy lowers
the rate of progression to hepatocellular carcinoma in chronic
hepatitis C but not significantly in advanced stage: a retrospective study in 1148 carcinoma in chronic hepatitis C but not
significantly in advanced stage: a retrospective study in 1148
patients. J. Hepatol., 1999, 30, 653-659.
21. McHutchison J.G., Gordon S.C., Schiff E.R. i wsp.: Interferon alfa
2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for
chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med., 1998, 339, 1485-1499.
22. Ry¿ko J., Na³êcz A., Cielecka-Kuszyk J. i wsp.: Zapalenia w¹troby
wywo³ane drobnoustrojami niehepatotropowymi u dzieci. Hepatol. Pol., 1999, 5, 189-192.
23. Œwi¹tkowska E., Jankowska I., Socha P. i wsp.: Zaka¿enie wirusem cytomegalii u niemowl¹t z cholestaz¹ – diagnostyka i wyniki
leczenia gancyklowirem. Pediatr. Pol., 1999, 74, 27-36.
24. Bates M.D., Bucuvalas J.C., Alonso M.H. i wsp.: Biliary atresia:
pathogenesis and treatment. Semin. Liver Dis., 1998, 18, 281-293.
25. Socha P., Koletzko B., Œwi¹tkowska E. i wsp.: Essential fatty acid
metabolism in infants with cholestasis. Acta Paediatr., 1998, 87,
278-283.
26. Socha P., Koletzko B., Paw³owska J. i wsp.: Treatment of cholestatic children with water soluble vitamin E/alfa-tocopherol
polyethylene glycol succinate/effects on serum vitamin E, lipid
peroxides and polyunsaturated fatty acids. JPGN, 1997, 24,
189-193.
27. WoŸniak M., Paw³owska J., Homberg J.-C. i wsp.: Ocena skutecznoœci leczenia dzieci z autoimmunologicznym zapaleniem
w¹troby w zale¿noœci od jego typu – obserwacja retrospektywna. Hepatol. Pol., 1996, 3, 15-20.
28. Teisseyre M., Celiñska-Cedro D., Socha J.: Endoskopowa obliteracja ¿ylaków prze³yku. Ocena czynników prognostycznych.
Hepatol. Pol., 1995, 2, 183-188.
29. Fox V.L., Carr-Locke D.L., Connors P.J. i wsp.: Endoscopic
ligation of esophageal varices in children. JPGN, 1995, 20,
202-208.
30. Jankowska I.: Przyczyny ostrej niewydolnoœci w¹troby, wskazania
do przeszczepu w¹troby. [w:] Dziecko z niewydolnoœci¹ w¹troby.
red. J. Paw³owska, J. Socha, P. Kaliciñski. Invest, Warszawa,
1998, 22-35.
Adres do korespondencji:
Prof. Jerzy Socha
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i ¯ywienia IP-CZD
al. Dzieci Polskich 20
04-736 Warszawa
Praca wp³ynê³a do Redakcji: 15 grudnia 1999 r.
Zaakceptowano do druku: 5 stycznia 2000 r.