Hiperkalcemia w chorobie nowotworowej

Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 7 (482–496)
Hiperkalcemia jest jednym z najczêstszych zagra¿aj¹cych ¿yciu
powik³añ metabolicznych w przebiegu choroby nowotworowej. Wystêpuje ona u ok. 10–20 proc.
wszystkich chorych z nowotworem
z³oœliwym. Hiperkalcemia jest najczêœciej zwi¹zana ze szpiczakiem
mnogim, rakiem p³askonab³onkowym p³uca i rakiem piersi. Bia³ko podobne do parathormonu (PTH-RP)
jest silnym mediatorem hiperkalcemii. Ma³e iloœci PTH-RP wytwarzane w normalnych tkankach dzia³aj¹ lokalnie w charakterze cytokiny.
Je¿eli PTH-RP jest produkowany
w du¿ych iloœciach przez tkankê
nowotworow¹, to dostaje siê on do
kr¹¿enia ogólnego i dzia³a jak klasyczny hormon. Zidentyfikowano
wiele innych czynników humoralnych, które s¹ silnymi stymulatorami resorpcji koœci i rozwoju hiperkalcemii w przebiegu poszczególnych nowotworów. Transformuj¹ce
czynniki wzrostu (TGFs) dzia³aj¹
autokrynnie w wielu nowotworach
oraz reguluj¹ przebudowê tkanki
kostnej. Aktywne metabolity witaminy D mog¹ odgrywaæ istotn¹ rolê w rozwoju hiperkalcemii, towarzysz¹cej ch³oniakom i szpiczakowi. Równie¿ prostaglandyny mog¹
mieæ du¿e znaczenie w stymulacji
resorpcji koœci. Interleukina-6 dzia³a jako autokrynny czynnik wzrostu
w szpiczaku, ponadto mo¿e byæ
zwi¹zana z rozwojem hiperkalcemii
w przebiegu raka nerki. Dane doœwiadczalne i kliniczne sugeruj¹, ¿e
ligand receptora aktywuj¹cego
czynnik transkrypcyjny NF-kappaB
(RANKL) mo¿e byæ wa¿nym czynnikiem odpowiedzialnym za niszczenie tkanki kostnej i hiperkalcemiê
u chorych ze szpiczakiem. Pacjenci z rozwijaj¹c¹ siê hiperkalcemi¹
najczêœciej skar¿¹ siê na zmêczenie, sennoœæ, zaparcie, nudnoœci
oraz oddawanie du¿ych iloœci moczu. Intensywne nawodnienie przy
pomocy do¿ylnych wlewów fizjologicznego roztworu NaCl jest bardzo u¿yteczne jako wstêpny etap
leczenia hiperkalcemii. Stosowanie furosemidu powinno byæ ogra-
Hiperkalcemia
w chorobie nowotworowej
– patofizjologia, diagnostyka, leczenie
Hypercalcemia in malignant disease
– pathophysiology, diagnosis and treatment
Wojciech Z. Pawlak1, Marlena Wawrocka-Pawlak2
1Klinika
Onkologii, Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa; 2Katedra i Zak³ad
Patologii Ogólnej i Doœwiadczalnej, Akademia Medyczna, Warszawa
Jako powik³anie choroby nowotworowej hiperkalcemia zosta³a opisana po raz pierwszy w roku 1924
przez Zondeka i wsp. [1], natomiast
w roku 1936 Gutman i wsp. opublikowali wyniki pierwszej analizy du¿ej serii przypadków [2]. Hiperkalcemia jest – obok kacheksji – najczêstszym powik³aniem metabolicznym
w przebiegu choroby nowotworowej.
Czêstoœæ hiperkalcemii jest oceniana na 10–20 proc. wszystkich chorych z rozpoznanym nowotworem
z³oœliwym. Z kolei nowotwór jest najczêstsz¹ przyczyn¹ hiperkalcemii
spotykanej w praktyce klinicznej.
Niektóre nowotwory wykazuj¹ szczególn¹ predylekcjê do rozwoju hiperkalcemii. Najczêstszy nowotwór pierwotny rozwijaj¹cy siê w uk³adzie
kostnym, czyli szpiczak mnogi, jest
powik³any rozwojem hiperkalcemii
w 20–40 proc. przypadków [3]. Inny nowotwór wywodz¹cy siê z komórek uk³adu odpornoœciowego, któremu w ponad 50 proc. przypadków
towarzyszy hiperkalcemia, to ch³oniak T-komórkowy indukowany retrowirusem typu C [4]. Spoœród guzów
litych hiperkalcemia najczêœciej wik³a przebieg raka piersi (z czêstoœci¹ zbli¿on¹ do stwierdzanej
w szpiczaku), niedrobnokomórkowego raka p³uca (ok. 10 proc. przypadków) i raka nerki [5–7]. Co ciekawe, zarówno rak prostaty, jak
i drobnokomórkowy rak p³uca rzadko s¹ przyczyn¹ hiperkalcemii, chocia¿ nale¿¹ do nowotworów najczêœciej przerzutuj¹cych do koœci. Równie¿ rak jelita grubego, który jest
jednym z czterech najczêstszych nowotworów z³oœliwych, rzadko jest wik³any rozwojem hiperkalcemii.
GOSPODARKA WAPNIOWA
ORGANIZMU
Obecnoœæ przerzutów nowotworowych w uk³adzie kostnym nie jest
warunkiem koniecznym do rozwoju
hiperkalcemii w przebiegu nowotworu z³oœliwego. Jednak¿e koœci s¹
g³ównym Ÿród³em nadmiarowego
wapnia obecnego we krwi obwodowej. Zwiêkszone wch³anianie zwrotne tego pierwiastka w cewkach
nerkowych odgrywa w tym przypadku znacznie mniejsz¹ rolê.
Organizm doros³ego cz³owieka zawiera ok. 1 kg wapnia. Z tej iloœci 99
proc. jest zmagazynowane w tkance
kostnej. Pula wapnia kostnego jest
bardzo stabilna – jedynie ok. 500
mg/d podlega wymianie z p³ynem
zewn¹trzkomórkowym (jest to tzw.
pula wapnia ³atwo wymienialnego).
Pozosta³y wapñ zgromadzony w koœciach tworzy tzw. pulê niewymienialn¹ o bardzo wolnym obrocie – wymiana po³owy wapnia z tej puli
u osoby doros³ej trwa przez ok. 4 la-
Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 7 (482–496)
niczone do chorych prawid³owo
nawodnionych lub przewodnionych, u których bilans wodny jest
zrównowa¿ony. Dwufosfoniany s¹
lekami najczêœciej u¿ywanymi
w leczeniu hiperkalcemii. Wlew do¿ylny 4 mg kwasu zoledronowego
jest bardziej skuteczny od infuzji
pamidronianu.
S³owa kluczowe: hiperkalcemia,
rak, nowotwór, diagnostyka, leczenie, dwufosfoniany.
ta [8]. Wapñ obecny w surowicy krwi
tworzy 2 podstawowe frakcje:
wapñ przes¹czalny, który stanowi ok. 60 proc. ca³kowitej iloœci
zgromadzonej w osoczu, oraz
wapñ nieprzes¹czalny, który stanowi pozosta³e 40 proc.
Z kolei frakcja wapnia przes¹czalnego dzieli siê na:
wapñ zjonizowany – ok. 50 proc.
wapnia w surowicy, oraz
wapñ kompleksowy, czyli zwi¹zany z innymi jonami, g³ównie
fosforanowymi, cytrynianowymi
i dwuwêglanowymi – ok. 10
proc. wapnia w surowicy.
Natomiast pulê wapnia nieprzes¹czalnego tworzy wapñ zwi¹zany
z bia³kami, przy czym ponad 80
proc. z tej puli jest zwi¹zane z albuminami [9].
Ze wzglêdu na silne powinowactwo wapnia do albumin jego
stê¿enie we krwi podlega bardzo
istotnym wahaniom, zale¿nie od
iloœci bia³ek wi¹¿¹cych. Zatem
w przypadku znacznej hipoalbuminemii pozornie niskie stê¿enie
wapnia w surowicy mo¿e oznaczaæ coœ zupe³nie przeciwnego.
W celu unikniêcia b³êdnych decyzji terapeutycznych w ka¿dym
przypadku wspó³istnienia zaburzeñ
gospodarki bia³kowej nale¿y obliczyæ tzw. skorygowane stê¿enie
wapnia [10]. Do tego celu mo¿na
u¿yæ nastêpuj¹cego wzoru:
skorygowane stężenie wapnia (mg/dl) =
= zmierzone stężenie wapnia (mg/dl) –
– stężenie albumin (g/dl) + 4,0
Dopiero tak przeliczone stê¿enie wapnia mo¿e stanowiæ podstawê do ewentualnego rozpoznania
hiperkalcemii w przypadku wspó³istnienia hipoalbuminemii.
Homeostaza wapniowa jest utrzymywana dziêki precyzyjnemu wspó³dzia³aniu trzech g³ównych regulatorów: parathormonu (PTH), kalcytoniny i 1,25-dihydroksycholekalcyferolu
[1,25-(OH)2D3]. Ka¿da z wymienionych substancji ma œciœle okreœlone
miejsce i charakter dzia³ania. PTH
jest g³ównym stymulatorem resorpcji
tkanki kostnej i przemieszczania
wapnia do p³ynu zewn¹trzkomórkowego [11]. G³ównym antagonist¹
PTH jest w tym przypadku kalcytonina. Ponadto PTH zwiêksza resorpcjê zwrotn¹ wapnia w cewkach nerkowych – to dzia³anie jest równie¿
antagonizowane przez kalcytoninê
[12]. PTH jest równie¿ g³ównym stymulatorem syntezy 1,25-(OH)2D3,
który zwiêksza wch³anianie wapnia
z przewodu pokarmowego, nasila resorpcjê tkanki kostnej oraz u³atwia
wch³anianie zwrotne wapnia w cewkach nerkowych (ryc.).
Uk³ad kostny jest magazynem
wapnia zu¿ywanego na potrzeby
ogólnoustrojowe, zatem regulacja
wymiany tego pierwiastka miêdzy
substancj¹ mineraln¹ szkieletu a p³ynem zewn¹trzkomórkowym jest kluczowa dla utrzymania homeostazy
wapniowej. Regulacja stê¿enia wapnia we krwi jest œciœle zwi¹zana
z procesem przebudowy wewnêtrznej tkanki kostnej (ang. bone remodeling). Proces ten polega na cyklicznej resorpcji (zwanej osteoliz¹)
i odtwarzaniu (zwanym osteogenez¹) tkanki kostnej. Za osteolizê s¹
odpowiedzialne osteoklasty, natomiast osteoblasty spe³niaj¹ zadania
komórek koœciotwórczych. Stymulacja osteoklastów prowadzi do wzrostu resorpcji substancji mineralnej
koœci, co powoduje zwiêkszenie stê¿enia wapnia w p³ynie zewn¹trzkomórkowym i wtórnie we krwi. Najsilniejszym hormonalnym stymulatorem
osteoklastów jest PTH [13–15].
PATOFIZJOLOGIA
HIPERKALCEMII
Zwiêkszenie resorpcji tkanki kostnej jest g³ówn¹ przyczyn¹ rozwoju
hiperkalcemii u chorych z nowotworami z³oœliwymi. W niektórych przypadkach, szczególnie w przebiegu
szpiczaka oraz innych chorób limfoproliferacyjnych, istotne znaczenie
ma zaburzenie funkcji nerek w zakresie regulacji gospodarki wapniowej. Jak wspomniano powy¿ej,
obecnoœæ przerzutów do koœci nie
Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 7 (482–496)
Hypercalcemia is one of the most
common life-threatening metabolic
complications in patients with cancer.
It occurs in approximately 10 to 20
percent of patients with malignant
disease. Hypercalcemia is most
commonly seen in association with
multiple
myeloma,
squamous
carcinoma of the bronchus, and
breast cancer. Parathyroid hormonerelated protein (PTH-RP) is a potent
mediator of hypercalcemia. Small
amounts of PTH-RP produced by
normal tissues act locally as
cytokines. When produced in large
amounts by cancers, PTH-RP
circulates in blood in sufficiently large
amounts to act as classic hormones.
A number of other soluble factors
have been isolated that are potent
inducers of bone resorption and
hypercalcemia in particular cancers.
Transforming growth factors (TGFs)
are released in an autocrine manner
by many cancer cells and regulate
bone resorption and formation of
normal bone. Active metabolites of
vitamin D may be involved in the
development of hypercalcemia in
patients with lymphoma and
myeloma. Prostaglandins may have
an important role in cancer-related
osteolysis. Interleukin-6 acts as an
autocrine growth factor in myeloma,
and may be associated with
hypercalcemia in kidney cancer.
Experimental and clinical data
suggest that a receptor activator of
NF-kappaB ligand (RANKL) may be
an important factor mediating the
bone destruction and hypercalcemia
in patients with myeloma. In patients
with evolving hypercalcemia, fatigue,
lethargy, constipation, nausea, and
polyuria are the most common initial
complaints. Volume expansion with
normal saline is a useful first treatment
of hypercalcemia. The use of
furosemide should be restricted to
balancing fluid intake and urinary
output in patients who have been fully
rehydrated. Bisphosphonates have
become the most commonly used
drugs in the treatment of
hypercalcemia. Intravenous infusion
of 4 mg of zoledronic acid is more
effective than infusion of pamidronate.
Key words: hypercalcemia, cancer,
malignant disease, diagnosis,
treatment, bisphosphonates
1,25-(OH) 2D3
PTH
(+)
wch³anianie
Ca
resorpcja
koœci
(+)
(+)
JELITA
(+)
(+)
STʯENIE WAPNIA
W OSOCZU
KOŒCI
(–)
resorpcja
koœci
(+)
1,25-(OH) 2D3
(+)
wch³anianie
zwrotne Ca
KALCYTONINA
NERKI
(–)
wch³anianie
zwrotne Ca
(+)
wch³anianie
zwrotne Ca
PTH
Ryc. Regulacja stê¿enia wapnia we krwi obwodowej.
PTH – parathormon; 1,25-(OH) 2D3 – 1,25-dihydroksycholekalcyferol; (+) – dzia³anie prowadz¹ce do zwiêkszenia
stê¿enia wapnia w osoczu; (–) – dzia³anie prowadz¹ce do zmniejszenia stê¿enia wapnia w osoczu.
jest warunkiem koniecznym do wyst¹pienia hiperkalcemii. Dzieje siê
tak, poniewa¿ stymulatory osteolizy
s¹ wytwarzane w du¿ych iloœciach
przez guz zlokalizowany poza uk³adem kostnym. Nastêpnie stê¿enie
tych substancji w p³ynach ustrojowych jest na tyle du¿e, ¿e dzia³aj¹
one w ca³ym organizmie, w tym
równie¿ w obrêbie uk³adu kostnego.
U chorych z nowotworami z³oœliwymi – podobnie jak w warunkach
przebudowy tkanki kostnej u ludzi
zdrowych – komórkami odpowiedzialnymi za resorpcjê koœci s¹
osteoklasty. Dotychczas zidentyfikowano kilkadziesi¹t zwi¹zków biologicznie czynnych, które bezpoœrednio lub poœrednio stymuluj¹ czynnoœæ osteoklastów – najwa¿niejsze
spoœród nich wymieniono w tab. 1.
Kilka substancji zas³uguje na szczególn¹ uwagê w kontekœcie patome-
chanizmów odpowiedzialnych za
rozwój hiperkalcemii w przebiegu
choroby nowotworowej.
Białko podobne do parathormonu
Wyniki badañ laboratoryjnych
przeprowadzanych u chorych z hiperkalcemi¹ w przebiegu choroby
nowotworowej sugeruj¹, ¿e g³ównym czynnikiem odpowiedzialnym
za rozwój tego stanu klinicznego
jest nadmierna produkcja PTH.
U wielu pacjentów stwierdza siê hipofosfatemiê, fosfaturiê, zwiêkszone
wch³anianie zwrotne wapnia w cewkach nerkowych oraz zwiêkszone
wytwarzanie cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) przez
nerki. Wymienione objawy s¹ charakterystyczne dla nadczynnoœci
przytarczyc. Jako próbê wyjaœnienia takiego stanu rzeczy wysuniêto
Wspó³czesna Onkologia
486
Tab. 1. Najwa¿niejsze endogenne zwi¹zki biologicznie czynne stymuluj¹ce osteoklasty
– PARATHORMON (PTH)
– BIA£KO PODOBNE DO PARATHORMONU (PTHrP)
– 1,25-DIHYDROKSYCHOLEKALCYFEROL [1,25-(OH)2D3]
– LIGAND RECEPTORA AKTYWUJ¥CEGO CZYNNIK
TRANSKRYPCYJNY NF-κB (RANKL)
– P£YTKOWOPOCHODNY CZYNNIK WZROSTU (PDGF)
– CZYNNIK WZROSTU HEPATOCYTÓW (HGF)
– TRANSFORMUJ¥CY CZYNNIK WZROSTU-ALFA (TGF-α)
– INSULINOPODOBNY CZYNNIK WZROSTU-IV (IGF-IV)
– BIA£KO ZAPALNE MAKROFAGÓW (MIP-1alfa)
– CZYNNIKI MARTWICY NOWOTWORÓW (TNF)
– INTERLEUKINA-1, -3, -6, -11, -18
– M-CSF i GM-CSF
– METALOPROTEINAZY (MMP1, MMP2, MMP9)
– PROSTAGLANDYNY
– GLIKOKORTYKOIDY
– HORMONY TARCZYCY
hipotezê o rozwoju rzekomej nadczynnoœci przytarczyc u chorych
z nowotworami z³oœliwymi [16]. Kluczowym elementem tej hipotezy by³a ektopowa produkcja du¿ych iloœci PTH przez komórki nowotworowe. PóŸniejsze badania zaprzeczy³y
istotnej roli PTH w rozwoju hiperkalcemii indukowanej przez nowotwór.
Przede wszystkim okaza³o siê –
wbrew wczeœniejszym doniesieniom
[16] – ¿e ekspresja PTH jest rzadko obecna w komórkach nowotworów wywodz¹cych siê spoza przytarczyc [17]. Oznaczanie mRNA dla
PTH dawa³o zwykle wynik ujemny,
w przeciwieñstwie do wczeœniejszych badañ, w których przy pomocy metod immunoenzymatycznych
wykrywano obecnoœæ bia³ka.
Hipoteza zak³adaj¹ca istnienie rzekomej nadczynnoœci przytarczyc
u chorych z hiperkalcemi¹ indukowan¹ przez nowotwór zosta³a odrzucona. Przez 5 lat trwa³y poszukiwania
alternatywnego rozwi¹zania problemu. OdpowiedŸ nadesz³a w roku
1987, gdy trzy zespo³y badawcze
niemal równoczeœnie donios³y o wykryciu hormonu polipeptydowego,
produkowanego przez guzy nowo-
tworowe wywo³uj¹ce hiperkalcemiê
[18–20]. Wykryta substancja okaza³a
siê byæ znanym ju¿ wczeœniej bia³kiem podobnym do parathormonu
(ang. parathyroid hormone-related
protein, PTHrP). (Uwaga w sprawie
nazewnictwa: dos³owne t³umaczenie
nazwy angielskiej daje w tym przypadku nazwê bia³ko odpowiadaj¹ce
parathormonowi. Termin ten bardzo
œciœle oddaje biologiczne w³aœciwoœci PTHrP jako substancji homologicznej w odniesieniu do PTH. Jednak¿e zaproponowana nazwa bia³ko
podobne do parathormonu wydaje siê
byæ bardziej estetyczna, przy zachowaniu znaczenia nazwy angielskiej.)
Dalsze badania pozwoli³y na szczegó³owe poznanie budowy oraz czynnoœci PTHrP – od sekwencji I lokalizacji genu do wi¹zania siê bia³ka
z receptorem [21–23]. Oba bia³ka s¹
kodowane przez odrêbne geny. Gen
koduj¹cy PTH jest obecny w obrêbie
chromosomu 11, podczas gdy gen
dla PTHrP zlokalizowano na chromosomie 12. Zasadnicze podobieñstwo
PTHrP i PTH polega na 70-procentowej homologii odcinka NH2-koñcowego – 8 spoœród 13 pocz¹tkowych
aminokwasów jest identycznych
w obu cz¹steczkach. Co wiêcej, homologia ta ma kluczowe znaczenie
dla funkcji PTHrP, poniewa¿ odcinek
NH2-koñcowy jest w tym przypadku
odpowiedzialny za wi¹zanie siê zarówno PTH, jak i PTHrP ze swoistym
receptorem dla PTH.
Badania przeprowadzone u chorych z hiperkalcemi¹ towarzysz¹c¹
chorobie nowotworowej potwierdzi³y
kluczow¹ rolê PTHrP w indukowaniu
zwiêkszonego stê¿enia wapnia. Podwy¿szone stê¿enie PTHrP we krwi
obwodowej wykrywano u 30–55
proc. chorych z hiperkalcemi¹ towarzysz¹c¹ guzom litym [24–29]. Jednoczeœnie wykazano, ¿e PTHrP nie
odgrywa istotnej roli w indukowaniu
hiperkalcemii w przebiegu szpiczaka
i innych chorób limfoproliferacyjnych.
Wykrycie ekspresji PTHrP w tkankach prawid³owych mia³o kluczowe
znaczenie dla zrozumienia sposobu,
w jaki wywiera ono wp³yw na czynnoœæ osteoklastów nawet w przypadku braku przerzutów do koœci.
W normalnych warunkach PTHrP jest
wykrywane m.in. w mózgu, miêœniówce przedsionków serca, nerkach, pêcherzu moczowym, macicy,
skórze i przytarczycach [30–33]. Ponadto wysoka ekspresja PTHrP zosta³a wykryta w prawid³owej tkance
gruczo³u sutkowego [34]. Fizjologiczna rola PTHrP polega na regulacji
wewn¹trzkomórkowego
stê¿enia
wapnia i w tym zakresie nie ró¿ni siê
od funkcji pe³nionej przez PTH. Wiele danych wskazuje na istotne znaczenie ekspresji PTHrP w takich procesach fizjologicznych, jak laktacja,
rozwój uk³adu sercowo-naczyniowego, regulacja kurczliwoœci miêœni
g³adkich naczyñ krwionoœnych, utrzymywanie prawid³owego ciœnienia têtniczego, czy te¿ wydalanie moczu
[35–37]. Jednak¿e w normalnych
warunkach PTHrP dzia³a miejscowo
w sposób auto- lub parakrynny
i osi¹ga jedynie œladowe stê¿enie
we krwi obwodowej. Natomiast
w przypadku nadekspresji w tkance
nowotworowej PTHrP dostaje siê
w du¿ych iloœciach do kr¹¿enia
i wykazuje odleg³e dzia³anie endokrynne. Poniewa¿ PTHrP wi¹¿e siê
Hiperkalcemia w chorobie nowotworowej – patofizjologia, diagnostyka, leczenie
z receptorami dla PTH, a tak¿e pobudzenie receptorów przez oba
zwi¹zki wywiera ten sam wp³yw na
metabolizm komórkowy, dzia³anie
PTHrP na uk³ad kostny jest to¿same
z dzia³aniem PTH. Przypadki, w których hiperkalcemia towarzysz¹ca
chorobie nowotworowej jest indukowana przez nadmiar prawdziwego
PTH s¹ niezwykle rzadkie – wyj¹tek
stanowi jedynie rak przytarczyc.
Istnieje co najmniej jedna dobrze
udokumentowana praca, która opisuje indukcjê ekspresji PTHrP przez
zmiany genetyczne immanentnie
zwi¹zane z rozwojem nowotworu
z³oœliwego. Okaza³o siê, ¿e transformacja nowotworowa komórek dokonana poprzez wprowadzenie kopii
onkogenów Ha-ras lub v-src poci¹ga za sob¹ bardzo du¿e zwiêkszenie ekspresji PTHrP [38]. A zatem
gen koduj¹cy PTHrP jest celem dla
dzia³ania bia³ek kodowanych przez
przynajmniej niektóre onkogeny, co
wyjaœnia jego nadekspresjê w komórkach nowotworowych.
Pochodne witaminy D
1,25-dihydroksycholekalcyferol
[1,25-(OH)2D3] jest g³ówn¹ biologicznie czynn¹ pochodn¹ witaminy D,
która odgrywa istotn¹ rolê w regulacji gospodarki wapniowej. Czêœæ
przypadków hiperkalcemii rozwijaj¹cych siê w przebiegu choroby nowotworowej mo¿e byæ wyjaœniona poprzez stwierdzenie zaburzeñ w funkcjonowaniu szlaków metabolicznych
kontrolowanych przez 1,25-(OH)2D3.
Dotyczy to szczególnie pacjentów
z bia³aczk¹ T-komórkow¹ indukowan¹ wirusem HTLV typu C, oraz chorych ze szpiczakiem, ziarnic¹ z³oœliw¹ lub ch³oniakami nieziarniczymi.
U wiêkszoœci chorych z wymienionymi nowotworami i towarzysz¹c¹
im hiperkalcemi¹ wykrywano zwiêkszone stê¿enie 1,25-(OH)2D3 we
krwi obwodowej [39–44]. Bardzo
ciekawa jest kazuistyczna obserwacja opublikowana przez Heliksona
i wsp. [45]. U chorego z du¿ym
guzem wywodz¹cym siê z komórek plazmatycznych rozwinê³a siê
hiperkalcemia. W badaniach labo-
ratoryjnych stwierdzono wysokie
stê¿enie 1,25-(OH)2D3 we krwi obwodowej. Ponadto wykazano, ¿e
komórki guza mia³y zdolnoœæ przekszta³cania 25-hydroksycholekalcyferolu w 1,25-(OH)2D3.
Cytokiny
Szereg substancji reguluj¹cych
wymianê wapnia pomiêdzy tkank¹
kostn¹ i p³ynem zewn¹trzkomórkowym nale¿y do cytokin. Stymulacja
osteolizy przez cytokiny jest prawdopodobnie g³ównym mechanizmem
rozwoju hiperkalcemii w tych przypadkach chorób nowotworowych,
w których nie stwierdza siê istotnych
zaburzeñ w zakresie uk³adu PTH-kalcytonina-1,25-(OH)2D3. Dotyczy to
przede wszystkim przypadków
z obecnoœci¹ przerzutów do koœci.
Wydaje siê, ¿e kr¹¿¹ce cytokiny odgrywaj¹ niewielk¹ rolê w powstawaniu hiperkalcemii – chodzi tu g³ównie o dzia³anie auto- i parakrynne
w obrêbie samej tkanki kostnej.
Szczególna rola jest przypisywana
transformuj¹cym czynnikom wzrostu
(TGFs). Z jednej strony dwa zwi¹zki
nale¿¹ce do tej rodziny maj¹ przeciwstawny wp³yw na tkankê kostn¹.
Podczas gdy TGF-α stymuluje resorpcjê koœci, TGF-β reguluje wzrost
i ró¿nicowanie osteoblastów, przez
co indukuje koœciotworzenie [46,
47]. Z drugiej strony du¿e iloœci
TGFs s¹ zdeponowane w substancji pozakomórkowej tkanki kostnej.
Podczas osteolizy dochodzi do
uwolnienia tego depozytu. TGFs s¹
silnymi stymulatorami wzrostu komórek nowotworowych, które z kolei
produkuj¹ du¿e iloœci czynników
stymuluj¹cych osteolizê, przede
wszystkim PTHrP oraz interleukin
(IL-1, IL-6, IL-11). Zjawisko dodatniego sprzê¿enia zwrotnego pomiêdzy komórkami nowotworowymi
i osteoklastami stanowi podstawê hipotezy b³êdnego ko³a, która ma wyjaœniæ kluczowe mechanizmy zaanga¿owane w powstawanie i rozwój
przerzutów nowotworowych do koœci
[48]. Kluczowe znaczenie w tej hipotezie przypisuje siê w³aœnie TGFs.
Od pewnego czasu du¿e znaczenie w resorpcji tkanki kostnej i wtór-
487
nym rozwoju hiperkalcemii przypisuje siê interleukinie-6 (IL-6). W badaniach in vitro wykazano, ¿e cytokina ta posiada w³aœciwoœci indukowania resorpcji tkanki kostnej [49].
Z kolei hiperkalcemia indukowana
przez IL-6 jest znoszona poprzez
podanie przeciwcia³ anty-IL-6 [50].
Poniewa¿ IL-6 dzia³a jako autokrynny czynnik wzrostu plazmocytów,
przypisuje siê jej szczególn¹ rolê
w patogenezie hiperkalcemii w przebiegu szpiczaka [51], choæ mo¿e
ona odgrywaæ wa¿n¹ rolê równie¿
w patogenezie hiperkalcemii w przebiegu raka nerki [52]. Plazmocyty
produkuj¹ du¿e iloœci IL-6, która
obok dzia³ania autokrynnego stymuluje ekspresjê liganda receptora aktywuj¹cego NF-κB (RANKL). Ligand
ten, nale¿¹cy do rodziny czynników
martwicy nowotworów (TNF), wystêpuje na powierzchni osteoblastów
i komórek podœcieliska szpiku kostnego [53]. Jego receptor (RANK) jest
obecny na powierzchni ostoklastów.
Pobudzenie tego receptora powoduje ekspresjê czynnika transkrypcyjnego NF-κB, który z kolei aktywuje geny odpowiedzialne za stymulacjê
czynnoœci koœciogubnej osteoklastów
[54]. Uk³ad RANKL/RANK jest poœrednikiem w osteolitycznym dzia³aniu nie tylko IL-6, ale równie¿ innych
zwi¹zków biologicznie czynnych stymuluj¹cych resorpcjê tkanki kostnej
[53, 55]. Naturalnym regulatorem aktywnoœci RANKL i jego wi¹zania siê
z RANK jest osteoprotegeryna
(OPG), która podobnie jak RANK
nale¿y do nadrodziny receptorów
TNF [56, 57]. OPG wystêpuje w postaci rozpuszczalnej w p³ynie zewn¹trzkomórkowym i pe³ni rolê pu³apkowego receptora RANKL. Zwi¹zanie
siê OPG z RANKL uniemo¿liwia temu ligandowi interakcjê z RANK
obecnym na osteoklastach. Badania
prowadzone na myszach transgenicznych wykaza³y, ¿e nadekspresja
OPG jest przyczyn¹ ciê¿kiej osteopetrozy (skutek zahamowania resorpcji tkanki kostnej i przesuniêcia
równowagi w kierunku koœciotworzenia), podczas gdy brak ekspresji
OPG powoduje osteopeniê jako skutek nasilonej osteolizy [58].
Wspó³czesna Onkologia
488
Tab. 2. Objawy kliniczne hiperkalcemii
1. Objawy ogólne: os³abienie i uczucie zmêczenia, odwodnienie,
utrata wagi cia³a, œwi¹d.
2. Objawy nerkowe: poliuria z towarzysz¹c¹ polidypsj¹, hipostenuria,
hiperkalciuria, hiperkaliuria, objawy niewydolnoœci nerek.
3. Objawy ze strony przewodu pokarmowego: brak apetytu, nudnoœci,
wymioty, gorzki lub metaliczny smak w ustach, dysfagia, zaparcie,
objawy niedro¿noœci.
4. Objawy ze strony uk³adu kr¹¿enia: tachykardia i inne zaburzenia rytmu,
wyd³u¿enie odcinka PR, skrócenie odcinka QT oraz szeroki za³amek T
w elektrokardiogramie.
5. Objawy ze strony uk³adu nerwowego: bóle g³owy, zaburzenia orientacji,
spowolnienie psychoruchowe, os³abienie odruchów, sennoœæ, œpi¹czka.
Prostaglandyny
Prostaglandyny s¹ metabolitami
kwasu arachidonowego, powstaj¹cymi w reakcji katalizowanej przez cyklooksygenazê. W badaniach in vitro
wykazano, ¿e prostaglandyny typu
E (PGE) s¹ silnym stymulatorem resorpcji koœci [59]. Jednak¿e badania kliniczne wykaza³y, ¿e stê¿enie
PGE obserwowane we krwi obwodowej pacjentów z hiperkalcemi¹ indukowan¹ przez nowotwór jest zbyt
ma³e, ¿eby wyjaœniæ zwiêkszon¹
osteolizê [60]. Ponadto inhibitory cyklooksygenazy (pod postaci¹ niesteroidowych leków przeciwzapalnych)
rzadko powoduj¹ obni¿enie stê¿enia
wapnia u chorych z hiperkalcemi¹
[59, 61]. Zatem uzasadnione jest
stwierdzenie, ¿e co prawda prostaglandyny (szczególnie PGE) mog¹
pe³niæ rolê silnych stymulatorów osteolizy, ale dzia³anie to wystêpuje tylko lokalnie w przypadku obecnoœci
przerzutów osteolitycznych w uk³adzie kostnym [62].
DIAGNOSTYKA HIPERKALCEMII
Rozpoznanie hiperkalcemii jako
stanu charakteryzuj¹cego siê zwiêkszonym stê¿eniem wapnia we krwi
obwodowej nie nastrêcza trudnoœci,
pod warunkiem uwzglêdnienia ewentualnych zaburzeñ gospodarki bia³kowej. W tych przypadkach konieczna jest korekcja zmierzonego stê¿enia wapnia, uwzglêdniaj¹ca aktualne
stê¿enie albumin. Natomiast najtrudniejszym etapem w diagnostyce hiperkalcemii jest powziêcie podejrze-
nia, ¿e dosz³o do jej rozwoju. Prawd¹ jest, ¿e hiperkalcemia ma bogat¹ symptomatologiê (tab. 2.). Niestety, znakomita wiêkszoœæ objawów jest
niespecyficzna i nie ukierunkowuje
rozpoznania. U chorych z rozpoznan¹ chorob¹ nowotworow¹ wiêkszoœæ
stwierdzanych objawów mo¿e byæ
przypisana progresji choroby lub
dzia³aniom niepo¿¹danym przebytego leczenia. Sytuacja jest jeszcze
trudniejsza u pacjentów, u których hiperkalcemia jest pierwsz¹ kliniczn¹
manifestacj¹ nowotworu z³oœliwego.
Badanie podmiotowe
Równoleg³e wystêpowanie os³abienia, nudnoœci i poliurii jest czêst¹
manifestacj¹ kliniczn¹ hiperkalcemii
[63]. Szczególnie niebezpieczna jest
kombinacja dwóch ostatnich objawów. Nudnoœci powoduj¹ ograniczenie spo¿ywania nie tylko pokarmów
sta³ych, ale równie¿ p³ynów, co
w po³¹czeniu z poliuri¹ prowadzi do
szybkiego odwodnienia organizmu.
Ewentualne wymioty pog³êbiaj¹ odwodnienie. Wytwarza siê mechanizm
b³êdnego ko³a, w którym narastaj¹ce odwodnienie prowadzi do zwiêkszenia stê¿enia wapnia we krwi obwodowej, a to z kolei zwiêksza utratê wody z organizmu. Stan taki
prowadzi do wyst¹pienia niewydolnoœci nerek oraz g³êbokich zaburzeñ
w funkcjonowaniu uk³adu kr¹¿enia
i centralnego uk³adu nerwowego.
Niezbyt czêstym, ale bardzo dokuczliwym dla pacjentów objawem
jest uogólniony œwi¹d. Wspó³istnienie
œwi¹du i wymienionych wy¿ej obja-
wów (poliuria, nudnoœci, os³abienie)
nasuwa podejrzenie hiperkalcemii
i wymaga weryfikacji poprzez oznaczenie stê¿enia wapnia w surowicy.
Zaparcie jest innym uci¹¿liwym objawem hiperkalcemii. Jego obecnoœæ
w obrazie klinicznym mo¿e byæ pomocna w ukierunkowaniu dalszej diagnostyki. Niekiedy pacjenci zg³aszaj¹ trudnoœci w po³ykaniu oraz uczucie metalicznego smaku w ustach.
Objawy te s¹ zwykle manifestacj¹ hiperkalcemii o znacznym nasileniu.
W skrajnych przypadkach w obrazie
klinicznym dominuj¹ objawy niedro¿noœci przewodu pokarmowego.
Skargi pacjentów z hiperkalcemi¹
obejmuj¹ ró¿ne dolegliwoœci ze
strony uk³adu nerwowego. W zale¿noœci od stê¿enia wapnia w surowicy objawy te maj¹ ró¿ne nasilenie – od bólów g³owy, poprzez
uczucie sennoœci, a¿ do zaburzeñ
orientacji i œwiadomoœci. Objawy ze
strony centralnego uk³adu nerwowego s¹ czasami mylnie interpretowane jako manifestacja przerzutów nowotworowych do mózgu.
Zaburzenia rytmu serca pod postaci¹ napadowego czêstoskurczu
lub skurczów dodatkowych mog¹
dawaæ objawy opisywane przez pacjentów jako bicie lub zrywanie serca, a nawet ból w klatce piersiowej.
Oczywiœcie, takie skargi same w sobie mog¹ mieæ bardzo du¿o przyczyn, ale przy uwa¿nym zestawieniu z ca³oœci¹ obrazu klinicznego
zwykle u³atwiaj¹ podjêcie dalszych
decyzji diagnostycznych.
Badanie przedmiotowe
Niewiele jest objawów, które
podczas badania przedmiotowego
nasuwaj¹ podejrzenie hiperkalcemii. Nale¿¹ do nich:
Postêpuj¹ca utrata wagi cia³a spowodowana zaburzeniami od¿ywiania w nastêpstwie nudnoœci i/lub
wymiotów. W skrajnych przypadkach postêpuj¹ce chudniêcie sugeruje obecnoœæ zespo³u wyniszczenia nowotworowego.
Przeczosy, które mog¹ byæ
obecne na skórze osób dotkniêtych silnym œwi¹dem.
Hiperkalcemia w chorobie nowotworowej – patofizjologia, diagnostyka, leczenie
W przypadku uporczywego zaparcia w czasie badania palpacyjnego jamy brzusznej mo¿na
wyczuæ zalegaj¹ce masy ka³owe.
Badanie uk³adu kr¹¿enia mo¿e
ujawniæ obecnoœæ zaburzeñ rytmu serca.
W czasie badania neurologicznego mo¿na wykryæ os³abienie odruchów.
Badania dodatkowe
Badanie ogólne moczu mo¿e byæ
bardzo pomocne w diagnostyce hiperkalcemii. Stwierdzenie obecnoœci
hipostenurii œwiadczy o utracie zdolnoœci zagêszczania moczu. Objaw
ten w zestawieniu z wymienionymi
wy¿ej objawami klinicznymi mo¿e
w sposób bardzo wyraŸny sugerowaæ prawid³owe rozpoznanie.
W badaniu elektrokardiograficznym obok zaburzeñ rytmu (tachykardia, skurcze dodatkowe nadkomorowe i komorowe) zwraca uwagê wyd³u¿enie odcinka PR, skrócenie
odcinka QT oraz szeroki za³amek T.
Najwa¿niejszym i jednoczeœnie
niezwykle prostym badaniem dodatkowym jest oznaczenie stê¿enia
wapnia w surowicy. Górna granica
prawid³owego stê¿enia wapnia jest
zwykle okreœlana na poziomie 10,5
mg/dl (dolna granica – 8,5 mg/dl),
ale mog¹ tu wystêpowaæ niewielkie
ró¿nice, zale¿nie od metody oznaczania stosowanej przez dane laboratorium. W przypadku wspó³istnienia hipoalbuminemii zawsze nale¿y
pamiêtaæ o skorygowaniu zmierzonego stê¿enia wapnia wg aktualnego stê¿enia albumin. Stwierdzenie
stê¿enia wapnia w surowicy powy¿ej górnej granicy normy jest warunkiem koniecznym i wystarczaj¹cym
do rozpoznania hiperkalcemii.
Szczególne postacie hiperkalcemii
w przebiegu choroby nowotworowej
Nale¿y wspomnieæ o trzech szczególnych postaciach hiperkalcemii rozwijaj¹cej siê w przebiegu nowotworu
z³oœliwego. Nie s¹ to przypadki czêste, tym niemniej warto o nich pamiêtaæ podczas diagnostyki ró¿nicowej pochodzenia hiperkalcemii.
Hiperkalcemia towarzysz¹ca hormonoterapii raka piersi.
Po raz pierwszy zosta³a opisana jako dzia³anie niepo¿¹dane stosowania androgenów i estrogenów
w leczeniu raka piersi przez Herrmanna i wsp. [64]. Podobne przypadki zanotowano w trakcie leczenia tamoksyfenem. Mechanizm rozwoju tej postaci hiperkalcemii
pozostaje nieznany, choæ przypuszcza siê, ¿e prostaglandyny
odgrywaj¹ tu istotn¹ rolê [65].
Pseudohiperkalcemia.
Jest rzadko wystêpuj¹cym powik³aniem szpiczaka mnogiego i ³agodnych gammapatii monoklonalnych. Zwiêkszone stê¿enie wapnia
w surowicy jest w tym przypadku
spowodowane przez nadmierne jego wi¹zanie z bia³kami osocza
niebêd¹cymi albuminami. Dotyczy
to zwykle bia³ek monoklonalnych
obecnych u chorych z rozrostem
plazmocytów [66]. Oczywiœcie,
w tych przypadkach oznaczanie
stê¿enia wapnia w surowicy daje
wynik w granicach normy. Równie¿
przeliczanie zmierzonego stê¿enia
wapnia wg stê¿enia albumin nie
daje wiarygodnych wyników.
Hiperkalcemia w przebiegu zespo³u gruczolakowatoœci wewn¹trzwydzielniczej (MEN).
Nadczynnoœæ przytarczyc, która
wystêpuje zarówno w zespole
MEN I (90–95 proc. przypadków)
oraz w zespole MEN II (20–30 proc.
przypadków) jest przyczyn¹ hiperkalcemii o ró¿nym nasileniu. W tych
przypadkach zwiêkszone stê¿enie
wapnia wraz z towarzysz¹cymi objawami mo¿e byæ pierwsz¹ kliniczn¹ manifestacj¹ zespo³u MEN [67].
Diagnostyka różnicowa
przyczyn hiperkalcemii
Poza wymienionymi powy¿ej
szczególnymi przypadkami klinicznymi oraz sytuacj¹, gdy hiperkalcemia jest pierwsz¹ manifestacj¹ kliniczn¹ nowotworu, bardzo rzadko
istniej¹ w¹tpliwoœci co do pod³o¿a
489
tego powik³ania u pacjentów z czynn¹ chorob¹ nowotworow¹. Natomiast
u chorych z rozpoznanym nowotworem z³oœliwym, którzy pozostawali
dotychczas w ca³kowitej remisji, istnieje koniecznoœæ uwzglêdnienia
w diagnostyce ró¿nicowej innych
potencjalnych przyczyn hiperkalcemii. Jednak w chwili uzyskania potwierdzenia wznowy nowotworu inne
pod³o¿e hiperkalcemii staje siê niezwykle ma³o prawdopodobne.
Jak wspomniano we wstêpie, choroba nowotworowa jest najczêstsz¹
przyczyn¹ hiperkalcemii w praktyce
klinicznej. Choæ zwiêkszone stê¿enie
wapnia w surowicy krwi obwodowej
mo¿e byæ elementem obrazu klinicznego wielu jednostek chorobowych,
to z praktycznego punktu widzenia
najwa¿niejsze jest ró¿nicowanie pomiêdzy pod³o¿em nowotworowym a:
nadczynnoœci¹ przytarczyc,
hiperkalcemi¹ jatrogenn¹ w przebiegu unieruchomienia i/lub nadmiernego spo¿ycia wapnia oraz
witamin A i D,
chorob¹ Pageta.
Podstawowym badaniem laboratoryjnym do ró¿nicowania nowotworowego pod³o¿a hiperkalcemii i nadczynnoœci przytarczyc jest oznaczanie stê¿enia anionów chlorowych
w osoczu. Hiperkalcemia towarzysz¹ca chorobie nowotworowej zwykle
przebiega z zasadowic¹ hipochloremiczn¹ – stê¿enie chloru wynosi
zwykle poni¿ej 98 mmol/l, podczas
gdy w pierwotnej nadczynnoœci przytarczyc zwykle wystêpuje kwasica hiperchloremiczna ze stê¿eniem chloru wynosz¹cym powy¿ej 103 mmol/l
[68]. Innym badaniem z regu³y wyjaœniaj¹cym przyczynê hiperkalcemii
jest oznaczanie stê¿enia PTH we
krwi obwodowej. Podwy¿szone stê¿enie tego hormonu spotyka siê bardzo rzadko w przebiegu hiperkalcemii indukowanej przez nowotwór.
Wykrycie jatrogennego pod³o¿a
hiperkalcemii jest mo¿liwe poprzez
wnikliwe zebranie wywiadów na temat aktywnoœci ruchowej i diety
pacjenta. Ograniczenie aktywnoœci
ruchowej, czêste zw³aszcza u osób
Wspó³czesna Onkologia
490
w podesz³ym wieku, w po³¹czeniu
z przyjmowaniem preparatów witaminowych i od¿ywek zawieraj¹cych
du¿e iloœci wapnia mo¿e prowadziæ
do podwy¿szenia stê¿enia tego
pierwiastka w surowicy.
Choroba Pageta zwykle przebiega z deformacjami uk³adu kostnego oraz objawami ucisku nerwów
czaszkowych. Obecnoœæ objawów
radiologicznych, takich jak zwiêkszenie gêstoœci i zaburzona architektonika koœci, zwê¿enie warstwy
korowej, przerosty tkanki kostnej
czy te¿ mikroz³amania w obrêbie
piszczeli lub koœci udowej równie¿
przemawia za rozpoznaniem tej
jednostki chorobowej.
jednym z elementów obrazu klinicznego terminalnej fazy choroby nowotworowej, gdy dominuj¹ inne objawy
œwiadcz¹ce o nadchodz¹cym koñcu,
gdy wreszcie stosowanie wszelkich
mo¿liwych interwencji medycznych
staje siê dla chorego bardziej uci¹¿liwe od samej choroby, zasadnym
wydaje siê ograniczenie dzia³añ terapeutycznych do tych, które mog¹
przynieœæ istotn¹ ulgê w cierpieniach.
Natomiast intensywne leczenie hiperkalcemii jest bezwzglêdnie konieczne w sytuacji, gdy jest to jedyna lub
dominuj¹ca manifestacja choroby nowotworowej. W tych przypadkach
w³aœnie hiperkalcemia jest najwiêkszym zagro¿eniem dla pacjenta.
LECZENIE HIPERKALCEMII
Gdzie leczyć?
Kiedy leczyć?
Podstawowe znaczenie dla losów
pacjenta z hiperkalcemi¹ rozwijaj¹c¹
siê w przebiegu choroby nowotworowej ma mo¿liwoœæ zastosowania leczenia przyczynowego. W 1990 roku Ralston i wsp. opublikowali niezwykle wa¿n¹ pracê, w której
dokonali oceny prze¿ycia pacjentów
zale¿nie od mo¿liwoœci zastosowania
swoistego leczenia przeciwnowotworowego [69]. Je¿eli takie leczenie nie
mog³o byæ zastosowane, to mediana
prze¿ycia chorych z hiperkalcemi¹
wynosi³a ok. 40 dni. Natomiast
w grupie chorych leczonych przyczynowo mediana prze¿ycia wynios³a
ok. 140 dni. Oczywiœcie, nale¿y pamiêtaæ, ¿e dane te pochodz¹ z okresu przed wprowadzeniem dwufosfonianów do powszechnej praktyki klinicznej. Leki te przyczyni³y siê
w decyduj¹cym stopniu do poprawy
efektów terapeutycznych osi¹ganych
u pacjentów z hiperkalcemi¹. Jednak¿e w œwietle danych przedstawionych przez Ralstona i wsp. otwartym
pozostaje pytanie: czy w ka¿dym
przypadku rozpoznania hiperkalcemii
w przebiegu choroby nowotworowej
nale¿y bezwzglêdnie korzystaæ z ca³ego dostêpnego arsena³u leków obni¿aj¹cych stê¿enie wapnia? Racjonalna odpowiedŸ brzmi: nie. W przypadku, gdy hiperkalcemia jest
Podjêcie decyzji o hospitalizacji
pacjenta z hiperkalcemi¹ w przebiegu choroby nowotworowej jest uwarunkowane ca³oœci¹ obrazu klinicznego z uwzglêdnieniem niektórych
czynników socjalnych. Przy podejmowaniu decyzji u¿yteczny jest schemat zaproponowany przez Warrella
[63]. Leczenie w warunkach szpitalnych jest konieczne w przypadku:
stê¿enia wapnia w surowicy
≥12,0 mg/dl,
nudnoœci lub wymiotów,
odwodnienia organizmu,
zaburzeñ ze strony centralnego
uk³adu nerwowego,
niewydolnoœci nerek,
zaburzeñ rytmu serca,
objawów niedro¿noœci przewodu
pokarmowego,
brak opieki nad chorym ze strony osób trzecich w miejscu zamieszkania,
ograniczonego dostêpu (w miejscu zamieszkania) do pomocy
medycznej ze wskazañ nagl¹cych.
Opisane objawy s¹ charakterystyczne dla tzw. hiperkalcemii ostrej.
W warunkach ambulatoryjnych mog¹ byæ leczenie chorzy, u których:
stê¿enie wapnia w surowicy jest
mniejsze od 12 mg/dl,
nie wystêpuj¹ wymioty, a nudnoœci pojawiaj¹ siê sporadycznie
i nie utrudniaj¹ znacz¹co przyjmowania pokarmów sta³ych i p³ynów,
wystêpuje os³abienie, ale nie ma
objawów klinicznych ze strony
centralnego uk³adu nerwowego,
nie stwierdza siê objawów niewydolnoœci nerek,
nie stwierdza siê zaburzeñ rytmu
serca,
wystêpuje zaparcie o niewielkim
lub umiarkowanym nasileniu,
istnieje mo¿liwoœæ opieki ze strony osób trzecich w miejscu zamieszkania,
istnieje ³atwa mo¿liwoœæ dostêpu
do doraŸnej pomocy medycznej
ze wskazañ nagl¹cych w miejscu zamieszkania.
Po ust¹pieniu najbardziej niepokoj¹cych objawów klinicznych
i ustabilizowaniu stê¿enia wapnia
w surowicy na poziomie poni¿ej 12
mg/dl, czyli po przejœciu hiperkalcemii ostrej w postaæ przewlek³¹,
dalsze leczenie pacjentów pierwotnie hospitalizowanych powinno byæ
prowadzone równie¿ w warunkach
ambulatoryjnych.
Jak leczyć?
Proponowany schemat postêpowania w przypadku hiperkalcemii
rozwijaj¹cej siê na pod³o¿u choroby
nowotworowej przedstawia tab. 3.
Przed jego omówieniem nale¿y
zwróciæ uwagê na 2 fakty:
w omawianej sytuacji klinicznej
najlepszy efekt terapeutyczny
daje skuteczne leczenie przyczynowe – systemowe (chemioterapia, hormonoterapia, immunoterapia) lub miejscowe (zabieg
operacyjny, radioterapia); zniszczenie tkanki nowotworowej usuwa przyczynê hiperkalcemii i zapobiega jej nawrotom;
proponowany schemat postêpowania nie ró¿ni siê istotnie w zale¿noœci od tego, czy hiperkalcemia wystêpuje u chorego
z przerzutami do koœci, czy te¿
u osoby bez takich przerzutów.
Chorzy z przerzutami do koœci
po opanowaniu hiperkalcemii ostrej
powinni byæ natychmiast leczeni
Hiperkalcemia w chorobie nowotworowej – patofizjologia, diagnostyka, leczenie
491
Tab. 3. Proponowany schemat leczenia hiperkalcemii
1. Nawodnienie 0,9-proc. NaCl w iloœci uzale¿nionej od stanu pacjenta.
W hiperkalcemii przewlek³ej – doustne przyjmowanie p³ynów w iloœci 3 000–4 000 ml/dziennie.
Diureza powinna byæ utrzymana na poziomie 150–200 ml/godz.
Wyrównanie wspó³istniej¹cych zaburzeñ gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej.
2. Ostro¿ne stosowanie furosemidu – je¿eli bilans wodny jest zrównowa¿ony lub dodatni i nie uda³o siê uzyskaæ
wystarczaj¹cej diurezy.
3. Kwas zoledronowy 4 mg wlew i.v. przez 15 min (lub inny dwufosfonian do¿ylny).
W hiperkalcemii przewlek³ej – do rozwa¿enia klodronian doustnie (pocz¹tkowo 2 400–3 200/dobê w dawkach
podzielonych, nastêpnie dawka leku powinna byæ zmniejszona do 1 600 mg/dobê).
4. Glikokortykosteroidy – g³ównie w przypadku nowotworów wra¿liwych na te leki:
– hydrokortyzon – 250–500 mg i.v. co 8 godz.,
– prednizon – 10–100 mg/dziennie.
5. Je¿eli po zastosowaniu powy¿szego leczenia nie uzyskano normalizacji stê¿enia wapnia we krwi obwodowej
lub istniej¹ istotne przeciwwskazania do zastosowania dwufosfonianów (ciê¿ka niewydolnoœæ nerek):
– kalcytonina – i.v. 1 j.m./kg m.c./godz. albo podskórnie lub domiêœniowo w dawce 100 j.m. 2–4 razy w ci¹gu doby,
– plikamycyna (mithramycyna) – 25 µg/kg,
– azotan galu – 100–200 mg/m2 w ci¹g³ym wlewie do¿ylnym,
– hemodializa lub dializa otrzewnowa.
zgodnie z zasadami postêpowania
u chorych z t¹ postaci¹ uogólnionej choroby nowotworowej. Je¿eli
stan chorego tego wymaga, nale¿y
niezw³ocznie wdro¿yæ postêpowanie
chirurgiczne lub radioterapiê [70].
Na pocz¹tku nale¿y dokonaæ
oceny wp³ywu czynników jatrogennych na gospodarkê wapniow¹. Jeœli to tylko mo¿liwe, chory nie mo¿e
pozostawaæ w ³ó¿ku. Unieruchomienie samo w sobie jest silnym czynnikiem stymuluj¹cym osteolizê i pog³êbiaj¹cym hiperkalcemiê. Pokarmy
zawieraj¹ce du¿¹ iloœæ wapnia (np.
przetwory mleczne) powinny byæ
czasowo wyeliminowane z diety, nale¿y równie¿ przerwaæ podawanie
wszelkich preparatów farmakologicznych i od¿ywek zawieraj¹cych wapñ
oraz witaminy z grup D i A.
Poniewa¿ podstawowym celem
leczenia hiperkalcemii jest obni¿enie stê¿enia wapnia w surowicy,
m.in. poprzez zwiêkszenie jego
wydalania z moczem, zasadnicze
znaczenie dla powodzenia terapii
ma utrzymanie odpowiednio intensywnej diurezy [71, 72]. Postêpowanie w tym zakresie obejmuje:
Odstawienie – jeœli jest to mo¿liwe – leków z nastêpuj¹cych grup:
a) tiazydowe leki moczopêdne –
hamuj¹ wydalanie wapnia
z moczem,
b) niesteroidowe leki przeciwzapalne i antagoniœci receptora histaminowego typu 2 (H2)
– mog¹ zmniejszaæ nerkowy
przep³yw krwi [63].
Nawodnienie pacjenta. Iloœæ i droga dostarczanych p³ynów s¹ uzale¿nione od konkretnej sytuacji klinicznej. U chorych z hiperkalcemi¹
przewlek³¹, którzy nie maj¹ klinicznych cech odwodnienia i s¹ leczeni w warunkach ambulatoryjnych,
wystarczaj¹ce jest doustne przyjmowanie p³ynów (najlepiej wody)
w iloœci 3–4 litrów dziennie. U chorych odwodnionych w stopniu
umiarkowanym konieczne jest do¿ylne podawanie p³ynów (najlepiej
fizjologicznego roztworu NaCl)
w iloœci 3–4 litrów na dobê, zwykle
przez 48 godz. Nastêpnie iloœæ tê
mo¿na zmniejszyæ do 2–3 litrów
na dobê [68]. U chorych z objawami ciê¿kiego odwodnienia pocz¹tkowa poda¿ p³ynów infuzyjnych powinna wynosiæ 300–400
ml/godz. przez 3–4 godz. [63].
Nale¿y pamiêtaæ o sta³ym uzupe³nianiu potasu, kieruj¹c siê jego
aktualnym stê¿eniem w surowicy.
Zwiêkszenie diurezy pod wp³ywem
nawodnienia powoduje osi¹gniêcie
normokalcemii u ok. 30 proc. pacjentów [73]. Podane powy¿ej iloœci i czas podawania p³ynów ma-
j¹ charakter orientacyjny. W ka¿dym przypadku obowi¹zuje indywidualna ocena sytuacji klinicznej
u konkretnego pacjenta i dostosowane do tego postêpowanie. Najlepszym wyk³adnikiem skutecznoœci leczenia jest zmniejszanie siê
stê¿enia wapnia w surowicy. Innym
niezmiernie wa¿nym wskaŸnikiem
jest wielkoœæ diurezy, która powinna byæ utrzymywana na poziomie
150–200 ml/godz.
Podawanie diuretyków pêtlowych.
W praktyce chodzi tu o zastosowanie furosemidu jako leku wymuszaj¹cego diurezê u pacjentów,
u których nie osi¹gniêto poziomu
co najmniej 150 ml/godz. po intensywnym nawodnieniu. Jest to bodaj najbardziej kontrowersyjny problem w leczeniu hiperkalcemii.
Z jednej strony furosemid powinien
dzia³aæ bardzo korzystnie poprzez
nasilenie natriurezy, która z kolei
prowadzi do zwiêkszenia wydalania wapnia z moczem. Z drugiej
strony, wielu pacjentów z hiperkalcemi¹ i towarzysz¹cym odwodnieniem jest nara¿onych na pogorszenie stanu klinicznego. Pog³êbienie
odwodnienia po podaniu furosemidu powoduje zmniejszenie filtracji
k³êbuszkowej, co poci¹ga za sob¹
zwiêkszon¹ reabsorpcjê wapnia
[63]. Natomiast w przypadku prze-
Wspó³czesna Onkologia
492
Tab. 4. Dwufosfoniany w leczeniu hiperkalcemii
– Klodronian 300 mg/dobê i.v. we wlewie 2-godzinnym; leczenie nale¿y kontynuowaæ do osi¹gniêcia normokalcemii
(zwykle w ci¹gu 2–5 dni), jednak nie d³u¿ej ni¿ przez 10 dni;
– Pamidronian 30–90 mg i.v. we wlewie 2-godzinnym; je¿eli w ci¹gu 3–7 dni nie nast¹pi normalizacja stê¿enia
wapnia w surowicy, to mo¿na podaæ kolejn¹ dawkê leku;
– Kwas zoledronowy 4 mg i.v. we wlewie 15-minutowym; w przypadku utrzymywania siê hiperkalcemii dawkê leku
mo¿na powtórzyæ po ok. 7 dniach.
wodnienia, które mo¿e byæ skutkiem podawania du¿ych iloœci p³ynów, furosemid jest jak najbardziej
wskazany. Reasumuj¹c, stosowanie furosemidu w leczeniu hiperkalcemii powinno cechowaæ siê
du¿¹ ostro¿noœci¹ i rozwag¹. Dawki powinny byæ zawsze dobierane
indywidualnie i trudno tu o podanie gotowych schematów.
Je¿eli forsowanie diurezy nie
przynosi korzystnego efektu klinicznego, lekami z wyboru w hiperkalcemii s¹ dwufosfoniany. Poprzez zahamowanie czynnoœci resorpcyjnej osteoklastów powoduj¹
one zmniejszenie transferu wapnia
z substancji mineralnej koœci do
p³ynu zewn¹trzkomórkowego i dalej do osocza krwi.
Etidronian by³ pierwszym lekiem
z tej grupy dopuszczonym do stosowania w chorobach metabolicznych
koœci (osteoporoza i choroba Pageta). Nastêpnie wykazano, ¿e lek ten
mo¿e efektywnie obni¿aæ stê¿enie
wapnia u pacjentów z hiperkalcemi¹
indukowan¹ przez chorobê nowotworow¹ [74]. PóŸniejsze randomizowane badanie kliniczne wykaza³o, ¿e
w zakresie redukcji kalcemii pamidronian jest skuteczniejszy od etidronianu [75]. Równie¿ klodronian okaza³
siê byæ lekiem efektywnie zmniejszaj¹cym stê¿enie wapnia w surowicy
u pacjentów z chorob¹ nowotworow¹ i hiperkalcemi¹ [76]. Ponadto wykazano, ¿e postaæ doustna tego leku równie¿ mo¿e byæ u¿yta do efektywnej kontroli kalcemii, jednak¿e
w sytuacji nagl¹cej, jak¹ jest hiperkalcemia ostra przebiegaj¹ca z nasilonymi objawami klinicznymi takie
postêpowanie nie znajduje zastosowania [77]. Natomiast nie ma istotnych przeciwwskazañ do leczenia hi-
perkalcemii przewlek³ej (bezobjawowej) klodronianem podawanym doustnie. Wyniki randomizowanego badania klinicznego porównuj¹cego
skutecznoœæ pamidronianu i klodronianu wykaza³y, ¿e co prawda oba
leki powodowa³y szybk¹ normalizacjê stê¿enia wapnia we krwi, ale
dzia³anie pamidronianu utrzymywa³o
siê istotnie d³u¿ej – nawet po 28
dniach od podania leku stê¿enie
wapnia nadal by³o ni¿sze od wartoœci wyjœciowych [78].
Pamidronian jest lekiem wysoce
skutecznym w leczeniu hiperkalcemii. Jego przydatnoœæ zosta³a potwierdzona w szeregu badañ klinicznych. Wykazano, ¿e lek ten podawany w dawkach od 30 do 90 mg
powoduje ca³kowit¹ remisjê (okreœlan¹ jako normalizacja stê¿enia wapnia w surowicy) u nawet 100 proc.
badanych osób. Mediana czasu
trwania odpowiedzi osi¹ga wartoœci
od 11 do 28 dni [79, 80]. Jednak¿e
w 2001 roku opublikowano ³¹czne
wyniki dwóch równoleg³ych randomizowanych badañ klinicznych porównuj¹cych skutecznoœæ kliniczn¹ kwasu zoledronowego i pamidronianu
w leczeniu hiperkalcemii u pacjentów z chorob¹ nowotworow¹. Okaza³o siê, ¿e kwas zoledronowy jest
skuteczniejszy – powodowa³ on normalizacjê stê¿enia wapnia u prawie
90 proc. pacjentów. Natomiast
w grupie przyjmuj¹cej pamidronian
odsetek pacjentów, u których osi¹gniêto normokalcemiê w 10. dniu po
podaniu leku wyniós³ 69,7 proc. Opisywana ró¿nica by³a znamienna statystycznie [81]. Na podstawie wyników tego badania mo¿na przyj¹æ,
¿e lekiem rekomendowanym do stosowania u pacjentów z hiperkalcemi¹ ostr¹ jest kwas zoledronowy
w dawce 4 mg. Dawka 2-krotnie
wiêksza (8 mg) powinna byæ zarezerwowana dla leczenia opornej lub
nawrotowej hiperkalcemii.
Rekomendowane dawki i sposób podawania dwufosfonianów
w leczeniu hiperkalcemii towarzysz¹cej chorobie nowotworowej zestawiono w tab. 4.
W przypadku obecnoœci hiperkalcemii opornej na leczenie dwufosfonianami oraz u chorych z ciê¿k¹ niewydolnoœci¹ nerek, u których
przeciwwskazane jest podawanie
leków z tej grupy mo¿na zastosowaæ kalcytoninê [82, 83]. Lek ten
podaje siê we wlewie do¿ylnym (1
j.m./kg m.c./godz.) albo podskórnie
lub domiêœniowo w dawce 100 j.m.
2–4 razy w ci¹gu doby.
Glikokortykosteroidy mog¹ byæ
przydatne w leczeniu hiperkalcemii
u chorych z nowotworami, których
komórki s¹ wra¿liwe na dzia³anie
tych leków. Dotyczy to przede
wszystkim pacjentów z rozpoznanym szpiczakiem lub innym ch³oniakiem nieziarniczym, a tak¿e chorych
z bia³aczkami i niekiedy pacjentek
z hormonozale¿nym rakiem piersi
[84, 85]. Redukcja hiperkalcemii po
podaniu glikokortykosteroidów jest
przede wszystkim wynikiem ich
dzia³ania przeciwnowotworowego.
Ze wzglêdu na liczne i powa¿ne
dzia³ania niepo¿¹dane leki te nie s¹
polecane do d³ugotrwa³ego stosowania w leczeniu hiperkalcemii.
Inne leki stosowane w leczeniu
hiperkalcemii to plikamycyna (mithramycyna) i azotan galu. Oba te leki s¹ jednak obarczone wiêksz¹
liczb¹ dzia³añ niepo¿¹danych w porównaniu z preparatami omówionymi powy¿ej [82, 86]. Ponadto azotan galu jest uci¹¿liwy w stosowaniu, gdy¿ jego podawanie odbywa
siê w postaci 24-godzinnego wlewu
Wspó³czesna Onkologia
494
do¿ylnego. Leki te, podobnie jak
hemodializa lub dializa otrzewnowa,
mog¹ byæ stosowane do leczenia
hiperkalcemii w przypadku, gdy zawiod¹ inne metody postêpowania.
PODSUMOWANIE
Hiperkalcemia jest obok kacheksji
najczêstszym metabolicznym powik³aniem choroby nowotworowej. Nieleczona prowadzi w krótkim czasie
do zgonu, niezale¿nie od stopnia zaawansowania nowotworu. U pod³o¿a
mechanizmów patofizjologicznych zaanga¿owanych w rozwój hiperkalcemii le¿y aktywacja resorpcji tkanki
kostnej przez czynniki humoralne,
produkowane w obrêbie komórek nowotworowych. Niszczenie koœci odbywa siê za poœrednictwem aktywowanych osteoklastów. Najtrudniejszym
elementem diagnostyki hiperkalcemii
u osób z chorob¹ nowotworow¹ jest
powziêcie odpowiedniego podejrzenia. Symptomatologia hiperkalcemii
jest co prawda bardzo bogata, ale
¿aden pojedynczy objaw nie jest
charakterystyczny dla tej jednostki
chorobowej. Z kolei diagnostyka laboratoryjna hiperkalcemii jest niezwykle prosta. Wyniki leczenia hiperkalcemii uleg³y znacznej poprawie od
czasu wprowadzenia do powszechnego u¿ytku klinicznego dwufosfonianów. Tym niemniej nadal leczenie tego powik³ania rozpoczyna siê od
usuniêcia czynników jatrogennych,
które powoduj¹ zwiêkszenie stê¿enia
wapnia w surowicy oraz od zapewnienia w³aœciwego nawodnienia organizmu i intensywnej diurezy.
PIŒMIENNICTWO
1. Zondek H, Petow H, Seibert W. Die
Bedeutung der Calciumbestimmung im
4. Bunn PA Jr, Schechter GP, Jaffe E, et
Jagger H, et al. Parathyroid
adult T-cell lymphoma in the United
hormone-related protein purified from
States. N Engl J Med 1983; 309: 257.
a human lung cancer cell line. Med Sci
5. Coleman RE, Rubens RD. The clinical
course of bone metastases from breast
cancer. Br J Cancer 1987; 55: 61.
al. Parathyroid hormone like protein
from human renal carcinoma cells. J
in bronchogenic carcinoma.
A prospective study of 200 patients.
Ann Intern Med 1974; 80: 205.
7. Fisken RA, Heath DA, Bold AM.
Hypercalcaemia – a hospital survey.
Q J Med 1980; 196: 405.
8. Parfitt AM. Equilibrium and
21. Suva LJ, Winslow GA, Wettenhall
REH, et al. A parathyroid
hormone-related protein implicated in
malignant hypercalcemia: cloning and
expression. Science 1987; 237: 894.
22. Mangin M, Webb AC, Dreyer BE, et
al. Identification of a cDNA encoding
light on an old concept. Metabolic
a parathyroid hormone-like preptide
Bone Dis Rel Res 1979; 1: 279.
from a human tumor associated with
9. Mundy GR. Calcium Homeostasis:
Hypercalcemia and Hypocalcemia.
London, Martin Dunitz, 1990.
10. Payne RB, Carver ME, Morgan DB.
humoral of malignancy. Proc Natl
Acad Sci USA 1988; 85: 597.
23. Abol-Samra A-B, Juppner H, Force T,
et al. Expression cloning of a common
Interpretation of serum total calcium:
receptor for parathyroid hormone and
effects of adjustment for albumin
parathyroid hormone-related peptide
concentration on frequency of abnormal
from rat osteoblast-like cells: a single
values and on detection of change in the
receptor stimulates intracellular
individual. J Clin Pathol 1979; 32: 56.
accumulation of both cAMP and
11. Potts TJ Jr, Kronenberg HM, Rosenblatt
M. Parathyroid hormone: chemistry,
biosynthesis and mode of action. Adv
Protein Chem 1982; 35: 323.
12. Tashjian AH Jr, Wright DR, Ivey JL, et
inositol triphosphates and increases
intracellular free calcium. Proc Natl
Acad Sci USA 1992; 89: 2732.
24. Budayr AA, Nissenson RA, Klein RF,
et al. Increased serum levels of
al. Calcitonin binding sites in bone:
a parathyroid hormone-like protein in
relationship to biological response and
malignancy-associated hypercalcemia.
„escape”. Recent Prog Horm Res
1978; 34: 285.
Ann Intern Med 1989; 111: 807.
25. Ratcliffe WA, Hutchesson ACJ,
13. Dziedzic-Goc³awska A. Tkanka kostna.
Bundred NJ, et al. Role of assays for
W: Histologia. K. Ostrowski (red.).
parathyroid hormone-related protein in
Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
investigation of hypercalcaemia.
Warszawa 1995; 244.
14. Roodman GD. Biology of osteoclast
Lancet 1992; 339: 164.
26. Wysolmerski JJ, Broadus AE.
activation in cancer. J Clin Oncol
Hypercalcemia of malignancy: the central
2001; 19: 3562.
role of parathyroid hormone related
15. Pawlak WZ, Szczylik C. Mechanizmy
protein. Annu Rev Med 1994; 45: 189.
rozwoju przerzutów nowotworowych do
27. Blind E. Humoral hypercalcemia of
koœci – cel dla nowoczesnego leczenia.
malignancy: role of parathyroid
Wspó³czesna Onkologia 2002; 6: 644.
hormone-related protein. Rec Res
16. Lafferty FW. Pseudohyperparathyriodism.
Medicine 1966; 45: 247.
17. Simpson EL, Mundy GR, D’Souza SM,
Z Klin Med 1924; 99: 129.
messenger RNA in nonparathyroid
phosphatase activity in hyperparathy-
Clin Invest 1987; 80: 1803.
disequilibrium hypercalcaemia: new
et al. Absence of parathyroid
Serum calcium, inorganic phosphorus and
1987; 84: 5048.
20. Strewler GJ, Stern PH, Jacobs JW, et
6. Bender RA, Hansen H. Hypercalcemia
Blute für die Diagnose der Niereninsuffizienz.
2. Gutman AB, Tyson LT, Gutman BE.
19. Moseley JM, Kubota M, Diefenbach-
al. Clinical course of retrovirus-associated
Cancer Res 1994; 137: 20.
28. Rankin W, Grill V, Martin TJ.
Parathyroid hormone-related protein and
hypercalcemia. Cancer 1997; 80: 1546.
29. Bucht E, Rong H, Pernow Y, et al.
tumors associated with hypercalcemia.
Parathyroid hormone-related protein in
N Engl J Med 1983; 309: 325.
patients with primary breast cancer
18. Burtis WJ, Wu T, Bunch C, et al.
and eucalcemia. Cancer Res 1998;
roidism, Paget’s disease, multiple
Identification of a novel 17,000-dalton
myeloma and neoplastic disease of bone.
parathyroid hormone-like adenylate
Arch Intern Med 1936; 57: 379.
cyclase-stimulating protein from
Parathyroid hormone-related peptide
a tumor associated with humoral
gene is expressed in the mammalian
hypercalcemia of malignancy. Clin
hypercalcemia of malignancy. J Biol
central nervous system. Proc Natl
Endocrinol (Oxf) 1985; 23: 705.
Chem 1987; 62: 7151.
Acad Sci USA 1990; 87: 108.
3. Mundy GR. Pathogenesis of
58: 4113.
30. Weir EC, Brines ML, Ikeda K, et al.
Hiperkalcemia w chorobie nowotworowej – patofizjologia, diagnostyka, leczenie
31. Thiede MA, Daifotis AG, Weir EC, et
al. Intrauterine occupancy controls
expression of the parathyroid
hormone-related peptide gene in
preterm rat myometrium. Proc Natl
Acad Sci USA 1990; 87: 6969.
patients with non-Hodgkin lymphoma.
Ann Intern Med 1994; 121: 633.
43. Cox M, Haddad JG. Lymphoma,
hypercalcemia, and the sunshine vitamin.
Ann Intern Med 1994; 121: 709.
44. Adams JS, Fernandez M, Gacad MA,
32. Yamamoto M, Harm SC, Grasser WA,
et al. Vitamin D metabolite-mediated
et al. Parathyroid hormone-related
hypercalcemia and hypercalciuria in
protein in the rat urinary bladder:
patients with AIDS and non-AIDS-related
a smooth muscle relaxant produced
lymphoma. Blood 1989, 73: 235.
locally in response to mechanical
45. Helikson MA, Havey AD, Zerwekh JE,
stretch. Proc Natl Acad Sci USA
et al. Plasma-cell granuloma producing
1992; 89: 5326.
calcitriol and hypercalcemia. Ann Intern
33. Deftos LJ, Burton DW, Brandt DW.
Parathyroid hormone-like protein is
Med 1986; 105: 379-381.
46. Ibbotson KJ, Twardzik DR, D’Souza
a secretory product of atrial myocytes.
SM, et al. Stimulation of bone resorption
J Clin Invest 1993; 92: 727.
in vitro by synthetic transforming growth
34. Thiede MA, Rodan GA. Expression
of a calcium-mobilizing parathyroid
factor-α. Science 1985; 228: 1007.
47. Guise TA, Yoneda T, Yates AJ, et al.
hormone-like peptide in lactating
The combined effect of tumor-produced
mammary tissue. Science 1988;
parathyroid hormone-related protein and
242: 278.
35. Grill V, Hillary J, Ho PMW, et al.
Parathyroid hormone-related protein:
a possible endocrine function in lactation.
Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37: 405.
36. Maeda S, Sutliff RL, Qian J, et al.
Targeted overexpression of parathyroid
hormone-related protein (PTH-RP) to
vascular smmoth muscles in transgenic
mice lowers blood pressure and alters
vascular contractility. Endocrinology
1999; 140: 1815.
37. Qian J, Lorenz JN, Maeda S, et al.
Reduced blood pressure and increased
sensitivity of the vascular to PTH-RP in
transgenic mice overexpressing
transforming growth factor-α enhance
hypercalcemia in vivo and bone
resorption in vitro. J Clin Endocrinol
Metab 1993; 77: 40.
48. Mundy GR. Metastasis to bone: causes,
consequences and therapeutic
opportunities. Nature Rev 2002; 2: 584.
49. Ishimi Y, Miyaura C, Jin CH, et al. IL-6 is
produced by osteoblasts and induces bone
resorption. J Immunol 1990; 145: 3297.
50. Yoneda T, Nakai M, Moriyama K, et al.
Neutralizing natibodies to human
interleukin-6 reverse hypercalcemia
associated with a human squamous
carcinoma. Cancer Res 1993; 53: 737.
51. Bataille R, Jourdan M, Zhang X-G, et
PTH/PTH-RP receptor in vascular smooth
al. Serum levels of interleukin-6, a potent
muscle. Endocrinology 1999; 140: 1826.
myeloma cell growth factor, as a reflection
38. Li X, Drucker DJ. Parathyroid
hormone-related peptide is a downstream
target for ras and src activation. J Biol
Chem 1994; 269: 6263.
39. Breslau NA, McGuire JL, Zerwekh JE,
of disease severity in plasma cell
dyscrasias. J Clin Invest 1989; 84: 604.
52. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, et al.
Osteoclast differentiation factor is a ligand
for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-
et al. Hypercalcemia associated with
-inhibitory factor and is identical to
increased serum calcitriol levels in
TRANCE/RANK ligand. Proc Natl Acad
three patients with lymphoma. Ann
Intern Med 1984; 100: 1.
40. Rosenthal N, Insogna KL, Godsall
Sci USA 1998; 95: 3597.
53. Tsukii K, Shima N, Mochizuki S, et al.
Osteoclast differentiation factor mediates
JW, et al. Elevations of circulating
an essential signal for bone resorption
1,25-dihydroxyvitamin D in three
induced by 1-alpha, 25-dihydroxyvitamin
patients with lymphoma-associated
D3, prostaglandin E2, or parathyroid
hypercalcemia. J Clin Endocrinol
hormone in the microenvironment of
Metab 1985; 60: 29.
bone. Biochem Biophys Res Commun
41. Seymour JF, Gagel RF. Calcitriol: the
major humoral mediator of hypercalcemia
1998; 246: 337.
54. Hofbauer LC, Heufelder AE.
in Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s
Osteoprotegerin and its cognate ligand:
lymphoma. Blood 1993; 82: 1383.
A new paradigm of osteoclastogenesis.
42. Seymour JF, Gagel RF, Hagemeister
Eur J Endocrinol 1998; 139: 152.
FB, et al. Calcitriol production in
55. Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR,
hypercalcemic and normocalcemic
et al. Osteoprotegerin: A novel secreted
495
protein involved in the regulation of
bone density. Cell 1997, 89: 309
56. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, et al.
Identity of osteoclastogenesis inhibitory
factor (OCIF) and osteoprotegerin (OPG):
A Mechanism by which OPG/OCIF inhibits
osteoclastogenesis in vitro. Endocrinology
1998; 139: 1329.
57. Mizuno A, Amizuka N, Irie K, et al.
Severe osteoporosis in mice lacking
osteoclastogenesis inhibitory
factor/osteoprotegerin. Biochem
Biophys Res Commun 1998; 247: 610.
58. Weissglas MG, Schamhart DH, Lowik
CW, et al. The role of interleukin-6 in
the induction of hypercalcemia in renal
cell carcinoma transplanted into nude
mice. Endocrinology 1997; 138: 1879.
59. Brenner BE, Harvey HA, Lipton A, et
al. A study of prostaglandin E2,
parathormone, and response to
indomethacin in patients with
hypercalcemia of malignancy. Cancer
1982; 49: 556.
60. Robertson RB, Baylink DJ, Metz SA,
et al. Plasma prostaglandin E in
patients with cancer with and without
hypercalcemia. J Clin Endocrinol
Metab 1976; 43: 1330.
61. Metz SA, McRae JR, Robertson RP,
et al. Prostaglandins as mediators of
paraneoplastic syndromes: review and
update. Metabolism 1981; 30: 299.
62. Bringhurst FR, Bierer BE, Godeau F, et
al. Humoral hypercalcemia of malignancy:
release of a prostaglandin-stimulating
bone-resorbing factor in vitro by human
transitional-cell carcinoma cells. J Clin
Invest 1986; 77: 456.
63. Warrell RP Jr. Metabolic Emergecies. In:
Cancer. Principles and Practice of
Oncology. DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA (red.). Lippincott Williams
& Wilkins, Philadelphia 2001; 2633.
64. Herrmann JB, Kirsten E, Krakauer S.
Hypercalcemic syndrome associated
with androgenic and estrogenic
therapy. J Clin Endocrinol 1949; 9: 1.
65. Valentin-Opran A, Eilon G, Saez S, et
al. Estrogens and antiestrogens
stimulate release of bone resorbing
activity by cultured human breast cancer
cells. J Clin Invest 1985; 75: 726.
66. Merlini G, Fitzpatrik LA, Siris ES, et al.
A human myeloma immunoglobulin G
binding four moles of calcium associated
with asymptomatic hypercalcemia. J
Clin Immunol 1984; 4: 185.
67. Fitzpatrick LAP. Hypercalcemia in the
multiple endocrine neoplasia syndromes.
Endocrinol Metab Clin North Am 1989;
18: 741.
Wspó³czesna Onkologia
496
68. Twycross R. Symptom Management in
Advanced Cancer. Radcliffe Medical
Press, Oxon 1997; 134.
69. Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, et
al. Cancer-associated hypercalcemia:
morbidity and mortality. Ann Intern
Med 1990; 112: 499.
82.
70. Pawlak WZ, Szczylik C. Zasady
rozpoznawania i leczenia przerzutów
nowotworowych do koœci. Standardy
Medyczne 2002; 3: 544.
83.
71. Chisholm MA, Mulloy AL, Taylor AT.
Acute management of cancer-related
hypercalcemia. Ann Pharmacother
84.
1996; 30: 507.
72. Barri YM, Knochel JP. Hypercalcemia
and electrolyte disturbances in
malignancy. Hematol Oncol Clin
85.
North Am 1996; 10: 775.
73. Hosking DJ, Cowley A, Bucknall CA.
Rehydration in the treatment of severe
hypercalcemia. Q J Med 1981; 200: 473.
74. Jung A. Comparision of two parenteral
diphosphonates in hypercalcemia of
malignancy. Am J Med 1982; 72: 221.
75. Gucalp R, Ritch P, Wiernik PH, et al.
Comparative study of pamidronate
86.
in the treatment of hypercalcemia of
malignancy: A pooled analysis of two
randomized, controlled clinical trials. J
Clin Oncol 2001; 19: 558.
Warrell RP Jr, Israel R, Frisone M, et
al. A randomized double-blind study of
gallium nitrate versus calcitonin for
acute treatment of cancer-related
hypercalcemia. Ann Intern Med 1988;
108: 669.
Wisneski LA. Salmon calcitonin in the
acute management of hypercalcemia.
Calcif Tissue Int 1990; 46: S26.
Percival RC, Yates AJP, Grey RES, et
al. Role of glucocorticoids in the
management of malignant
hypercalcemia. BMJ 1984; 289: 287.
Kristensen B, Ejlertsen B,
Holmegaard SN, et al. Prednisolone
in the treatment of severe malignant
hypercalcemia in metastatic breast
cancer: a randomized study. J Intern
Med 1992; 232: 237.
Green L, Donehower RC. Hepatic
toxicity of low doses of mithramycin in
hypercalcemia. Cancer Treat Rep
1984; 68: 1379.
disodium and etidronate disodium in the
treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol 1992; 10: 134.
76. Witte RS, Koeller J, Davis TE, et al.
A randomized study in the treatment of
cancer-related hypercalcemia. Arch
Intern Med 1987; 147: 937.
77. Chapuy MC, Meunier PJ, Alexandre
CM, et al. Effects of disodium
dichloromethylene diphosphonate
on hypercalcemia produced by bone
metastases. J Clin Invest 1980;
65: 1243.
78. Vinholes J, Guo Ch-Y, Purohit OP, et
al. Evaluation of new bone resorption
markers in a randomized comparision
of pamidronate or clodronate for
hypercalcemia of malignancy. J Clin
Oncol 1997; 15: 131.
79. Gucalp R, Theriault R, Gill I, et al.
Treatment of cancer-associated
hypercalcemia: Double-blind comparison
of rapid and slow intravenous infusion
regimens of pamidronate disodium and
saline alone. Arch Intern Med 1994;
154: 1935.
80. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ,
et al. Single-dose intravenous therapy
with pamidronate for the treatment of
hypercalcemia of malignancy:
Comparison of 30-, 60-, and 90-mg
dosages. Am J Med 1993; 95: 297.
81. Major P, LortholaryA, Hon J, et al.
Zoledronic acid is superior to pamidronate
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Wojciech Z. Pawlak
Klinika Onkologii
Wojskowy Instytut Medyczny
ul. Szaserów 128
00-909 Warszawa
tel./faks 0 (prefiks) 22 610 30 98
e-mail: [email protected]