Działania uboczne inhibitorów reduktazy HMG

PRACE POGL¥DOWE
Piotr HYDZIK
Dorota SZPAK
Dzia³ania uboczne inhibitorów reduktazy
HMG-Co A (statyn). Indukowany przyjêciem
atorvastatyny toczeñ rumieniowaty
Side effects of the HMG-CoA reductase inhibitors
(statins). Lupus erythematosus induced by Atorvastatin
therapy
Klinika Toksykologii i Chorób Œrodowiskowych
Uniwersytet Jagielloñski
Collegium Medicum w Krakowie
p.o. Kierownika Kliniki: Dr n. med. Piotr Hydzik
Dodatkowe s³owa kluczowe:
atorvastatyna
toczeñ rumieniowy
miositis
miopatia
Additional key words:
atorvastatin
lapus erythematosus
miositis
myopathy
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Piotr Hydzik
Klinika Toksykologii i Chorób Œrodowiskowych
UJ CM
31-353 Kraków, ul. Œniadeckich 10
Tel./fax: +48 (12) 424-89-00-02
e-mail: [email protected]
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8
W pracy przedstawiono przypadek
56 letniej kobiety przyjêtej do Kliniki
Toksykologii z powodu zmian skórnych, bólów stawowo-miêœniowych z
odchyleniami w badaniach laboratoryjnych w postaci podwy¿szonej aktywnoœci transaminaz i kinazy fosfokreatynowej. Objawy wyst¹pi³y po 6 dniach
stosowania Atorvastatyny z powodu
hipercholesterolemii. Obraz kliniczny
w pierwszej kolejnoœci przemawia³ za
dzia³aniami ubocznymi leczenia hipolipemicznego, jednak stwierdzane
zmiany skórne oraz bóle stawowo-miêœniowe budzi³y podejrzenie indukowanej przyjêciem leku kolagenozy (tocznia rumieniowatego, dermatomyositis). Przeprowadzona diagnostyka immunologiczna potwierdzi³a obecnoœæ
autoprzeciwcia³ przeciwj¹drowych
(ANA) oraz przeciwcia³ anti-Mi-2 w surowicy krwi w patologicznym mianie.
Wdro¿one leczenie immunosupresyjne spowodowa³o stopniowe zmniejszenie nasilenia objawów i poprawê
parametrów biochemicznych.
The paper describes the case of 56
years old woman admitted to the Toxicology Department because of skin
lesions, joint and muscle pain and elevated activity of transaminases and
creatine phosfokinase as well in biochemical analysis. The symptoms occurred after 6 days of the Atorvastatin
therapy. The clinical picture indicated
side effects of the hipolipemic therapy,
but the presence of the skin lesions
suggested drug induced collagenosis
(lupus erythrematosus, dermatomyositis). Immunological studies confirmed
association with antinuclear antibodies (ANA) and anti-Mi-2 autoantibodies
in the serum. Immunosuppressive
therapy was ordered with clinical and
biochemical improvement.
Wprowadzenie
Statyny to grupa leków powszechnie
stosowana w profilaktyce pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych oraz wrodzonych dyslipidemiach. Podstawowy mechanizm dzia³ania statyn polega na hamowaniu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo koenzymu A (HMG CoA), enzymu odpowiedzialnego za usuwanie cholesterolu i
jego frakcji z komórki w¹trobowej. G³ówny
szlak metabolizmu Atorvastatyny wiedzie
poprzez cytochrom P450 3A4 do aktywnego metabolitu kwasu 2-OH-atorvastatynowego [15]. Dlatego mo¿liwe s¹ interakcjê
Atorvastatyny z innym równoczeœnie stosowanym inhibitorem CYP 3A4. Atorvastatyna i jej aktywny metabolit, zarówno w postaci orto- jak i para-hydroksylowej s¹ inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Atorvastatyna oraz jej metabolity eliminowane s¹ g³ównie przez wydalanie z ¿ó³ci¹. Czas biologicznego pó³trwania dla Atorvastatyny wynosi 714 godzin, zarówno po pojedynczej jak i wielokrotnej dawce leku [10,15]. Dla jej aktywnego metabolitu 9-32 godzin [16]. Wg danych piœmiennictwa pocz¹tek dzia³ania hi-
polipemicznego obserwowany jest w ci¹gu
24-72 godzin od rozpoczêcia terapii [28] a
maksymalne dzia³anie rozpoczyna siê po 2
tygodniach terapii [3,19]. Nale¿y pamiêtaæ,
¿e pozosta³e statyny w ró¿nym stopniu metabolizowane s¹ przez ró¿ne izoformy uk³adu cytochromów do mniej lub bardziej aktywnych metabolitów. Izoforma CYP 3A
metabolizuje Lovastatynê, Simvastatynê,
Atorvastatynê i Cervistatynê, izoforma CYP
2C9 metabolizuje Fluvastatynê. Cervistatyne metabolizuje dodatkowo CYP 2C8. Jedyn¹ statyn¹ nie metabolizowan¹ w uk³adzie cytochromów jest Provastatyna [33].
Statyny poza podstawowym dzia³aniem
przeciwmia¿d¿ycowym wykazuj¹ dzia³anie
immunomoduluj¹ce. Wyró¿nia siê dwa mechanizmy: efekt proapoptyczny z uwalnianiem antygenów j¹drowych z rozpadaj¹cych
siê komórek, drugi mechanizm ma polegaæ
na aktywowaniu limfocytów T. Na powierzchni tych komórek zidentyfikowano specyficzne miejsca wi¹zania. Uwa¿a siê, ¿e statyny
w ten sposób mog¹ aktywowaæ proces autoimmunologiczny.
495
Opis przypadku
Kobieta lat 56 z rozpoznan¹ hipercholesterolemi¹,
skierowana do KT z podejrzeniem miopatii w trakcie leczenia hipolipemicznego. Pacjentka przez 9 dni przyjmowa³a Atorvastatynê w jednorazowej dawce wieczornej 20mg. W 6 dniu stosowania leku na eksponowanych
na œwiat³o s³oneczne czêœciach skóry pojawi³y siê zmiany rumieniowe, bez uczucia pieczenia, œwi¹du, obecnoœci grudek lub krost. W tym samym czasie odczuwa³a
wzmo¿one napiêcie i bolesnoœæ miêœni zw³aszcza miêœni proksymalnych obrêczy barkowej, ból tylko pozycyjny przy wysi³ku, odczuwa³a obni¿on¹ tolerancjê wysi³ku.
Bez zaburzeñ po³ykania, mowy i dusznoœci. Pacjentka
nie obserwowa³a tak¿e obrzêków i wysiêków dostawowych Nie mia³a stanów gor¹czkowych. Z odchyleñ w
badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwy¿szon¹
aktywnoϾ ASPAT 169 U/l, ALAT 105 U/l, CPK 3258 U/l.
Po wizycie u lekarza pierwszego kontaktu w 9 dobie lek
odstawiono, podano leki hepatoprotekcyjne. Z uwagi na
brak poprawy, utrzymuj¹ce siê dolegliwoœci pacjentka w
14 dobie od pojawienia siê pierwszych objawów przyjêta do Oddzia³u Toksykologii. W badaniu podmiotowym
obecne zlewaj¹ce siê zmiany plamiste, plamisto-grudkowe na skórze twarzy (policzków, grzbietu nosa, bez
zajêcia bruzd nosowo-wargowych). Zmiany te przybiera³y wiêksz¹ intensywnoœæ w sytuacji stresowej, przy
zmianie ciep³oty otoczenia. Podobne zmiany obecne na
skórze ow³osionej g³owy, dekolcie oraz powierzchni zewnêtrznej koñczyn górnych. Nie stwierdzono zmian naczyniowych w postaci teleangiektazji. Na grzbietowych
powierzchniach obu d³oni wzd³u¿ przebiegu œciêgien
miêœni prostowników obecne zmiany rumieniowe, odpowiadaj¹ce objawowi Gottrona. Nie stwierdzono zmian
obrysów i ruchomoœci w stawach. Miêœnie koñczyn górnych przy palpacji o wzmo¿onej konsystencji, bolesnoœci. Badania laboratoryjne przedstawiono w tabeli I.
W badaniach immunologicznych stwierdzono
znacznie podwy¿szone miano przeciwcia³ przeciwj¹drowych ANA o charakterze œwiecenia ziarnistego oraz
wynik silnie dodatni w kierunku obecnoœci przeciwcia³
anty-Mi-2. Komplet przeprowadzonych badañ immunologicznych przedstawiono w tabeli II.
W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej nie
stwierdzono patologii w zakresie narz¹dów jamy brzusznej zw³aszcza uszkodzenia w¹troby i nerek. Podczas badania okulistycznego na ekranie Hessa, jak i przy u¿yciu smugi Sobañskiego stwierdzono niewielkiego stopnia dwojenie (dysparacja pionowa) przy spojrzeniu ku
górze i ku górze w lewo. W ocenie reumatologicznej
obraz kliniczny jak i stwierdzone odchylenia w badaniach
przemawiaj¹ za dermatomyositis indukowanym przyjmowanym lekiem hipolipemicznym. Do leczenia w³¹czono
Encorton w dawce dobowej 60 mg. Po tygodniu terapii
sterydowej obserwowano zbledniêcie zmian skórnych
oraz znacznie zmniejszenie dolegliwoœci bólowych i poprawê si³y miêœni obrêczy barkowej.
Omówienie
U pacjentki przed hospitalizacj¹ rozpoznano zaburzenia lipidowe (cholesterolu
ca³kowity - 7,7 mmol/l, LDL - 3,80 mmol/l),
które spe³nia³y kryteria Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dla rozpoznania hipercholesterolemii. Do leczenia
w³¹czono Atorvastatynê w dawce œredniej
20 mg/dobê. W ci¹gu 6 dni stosowania leku
pojawi³y siê objawy niepo¿¹dane mog¹ce
wskazywaæ na najczêœciej wystêpuj¹ce
dzia³ania uboczne leczenia statynami (bóle
miêœni z podwy¿szon¹ aktywnoœci¹ CPK
oraz izolowany wzrost transaminaz. Rodzaj
jak i czêstoœæ dzia³añ niepo¿¹danych podczas terapii hipolipemicznej przy u¿yciu statyn zamieszczono w tabeli III.
Krótki czas stosowania leku do pojawienia siê pierwszych objawów, ich intensywnoœæ, a zw³aszcza obecnoœæ tocznio - podobnych zmian skórnych wskazywa³a jednak na mo¿liwoœæ indukowanej Atorvasta-
496
Tabela I
Wyniki badañ laboratoryjnych.
Results of the laboratory tests.
ALT 122 U/l
AST 98 U/l
GGTP 29.5 U/l
FA 92 U/l
Cholinesteraza 8440 U/l
Bia³ko ca³kowite 68 g/l
Albumina 37.0 g/l
N:1-55
N: 5-34
N: 9-36
N: 40-150
N: 4000-12600
N: 64-83
N: 35-50
Cholesterol ca³kowity 7.21 mmol/l
Trójglicerydy 1.46 mmol/l
N: 3.2-5.18
N: 0.22-2.25
CK ca³kowite 1292 U/l
CK-MB 256 U/l
Kreatynina 69,4 µmol/l
Kwas moczowy 303 µmol/l
N: 29-168
N: 2-24
N: 50.4-98.1
N: 150-300
Morfologia- bez odchyleñ
Mocz-osad: liczne leukocyty wpw
hs CRP 3.24 mg/l
anty-CCP 1.2 U/l
RF<10.1 IU/ml
ASL – 17.9
N:<3
N: 0.5-5
N: 0-15
N: 0-200
N: 0-200
ALT; amionotransferaza alaninowa, ASPAT; aminotransferaza
asparginianowa, GGTP;
gammaglutamylotranspeptydaza, FA; fosfataza alkaliczna, CK; kinaza fosfokreatynowa, CK-MB; kinaza
fosfokreatynowa-frakcja MB, hs CRP- wysokoczu³e bia³ko C-reaktywne, anty-CCP; przeciwcia³a
przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi, RF; czynnik reumatoidalny, ASL; antystreptolizyna
Tabela II
Wyniki badañ immunologicznych.
Results of the immunological tests.
Metodami: IIF, na komórkach Hep-2 stwierdzono obecnoœæ przeciwcia³:
ANA typie œwiecenia: ziarnisty miano>1:20480
ANCA ujemne
N:<1:160
Test anti-ds. DNA ujemny
Metod¹ DID (podwójna immunodyfuzja): ujemna, nie stwierdzono obecnoœci przeciwcia³
przeciw: SS-A(Ro), SS-B(La), Jo-1, Scl-70, nRNP, Sm
Metod¹ IIF na granulocytach ludzkich nie stwierdzono obecnoœci przeciwcia³
Metod¹ immunoblotu testem EUROLINE Anti-ENA Profil Plus 1 (IgG) nie stwierdzono
obecnoœci przeciwcia³: anti-SS-A(Ro), anti-SS-B(La), anti-Jo-1, anti-Scl-70, anti-nRNP, antiSm, anti-Ro 52
Metod¹ immunoblotu Myositis profil 3 (IgG) stwierdzono obecnoœæ przeciwcia³:
Anti-Ku: ujemny, anti-Mi-2: +++, anti-PM-SCi 100: ujemny, anti-PM-SCi 75: ujemny, anti-Jo-1:
ujemny, anti-SRP: ujemny, anti-PL-7: ujemny, anti-PL-12: ujemny, anti-EJ: ujemny, anti-OJ:
ujemny, anti-Ro-52 ujemny
Anti-Mi 2 +++:
wynik silnie
dodatni
Tabela III
Dzia³ania niepo¿¹dane w przebiegu terapii z u¿yciem statyn.
Side effects of the statin's therapy.
Czêste
Pow a¿ne
• ¿o³¹dkow o-jelitow e: biegunka (14,1%)
• m iêœniow o-szkieletow e: bóle staw ów (11,7%)
• nerkow e: infekcje dróg m oczow y ch (8%)
• uk³ad oddechow y : nie¿y t nosow o-gard³ow y (8,3%)
• inne: bóle koñczy n (9,3%)
• w ¹troba: izolow any w zrost transam inaz (<2,3%),
niew y dolnoœæ w ¹troby
• m iêœniow o-szkieletow e: m ialgia (<8,4%), rabdom ioliza,
uszkodzenie œciêgien m iêœni
• neurologiczne: zaw a³ krw otoczny m ózgu (2,3%)
tyn¹ choroby tkanki ³¹cznej. Wg danych piœmiennictwa pocz¹tek dzia³ania hipolipemicznego statyn obserwowany jest w ci¹gu
24-72 godzin od rozpoczêcia terapii [27], a
maksymalne dzia³anie rozpoczyna siê po 2
tygodniach terapii [3,19]. Wiêkszoœæ dzia³añ niepo¿¹danych w trakcie leczenia statynami opisywano po co najmniej kilku, a
nawet kilkunasto-tygodniowym leczeniu. Istnieje niewiele przypadków dzia³añ niepo¿¹danych leczenia hipolipemicznego dotycz¹-
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8
cych zmian skórnych. Segal et al. opisa³
przypadek odwracalnego wypadania w³osów
w drugim tygodniu terapii Atorvastatyn¹. Po
kilkunastu tygodniach od przerwania leczenia w³osy ca³kowicie odros³y. Jednak próba
powrotu do leczenia Atorvastatyn¹ po kilkutygodniowej przerwie zakoñczy³a siê ponown¹ utrat¹ ow³osienia, tak¿e w czasie 2
tygodni od rozpoczêcia leczenia. Charakterystycznym jest brak innych opisów dzia³ania ubocznego statyn dotycz¹cego skóry.
P. Hydzik
Bóle stawów obserwuje siê w oko³o 1112% przypadków leczenia Atorvastatyn¹.
Œredni czas leczenia wynosi 53 tygodnie, a
czêstoœæ wystêpowania objawów bólowych
jest wy¿sza przy stosowaniu wy¿szej dobowej dawki. Miopatie: charakteryzuj¹ bóle i
tkliwoœæ miêœni ich os³abienie z zazwyczaj
10-krotnym wzrostem aktywnoœci kinazy
fosfokreatynowej. Ryzyko wzrasta podczas
przyjmowania wy¿szych dawek Atorvastatyny oraz leków bêd¹cych inhibitorami CYP
3A4.W przebiegu miopatii wystêpowaæ
mo¿e rabdomioliza jednak ograniczona do
wzrostu aktywnoœci CPK. Rzadko opisywane s¹ przypadki mioglobinurii prowadz¹cej
do uszkodzenia nerek z rozwojem ich ostrej
niewydolnoœci. Grup¹ ryzyka s¹ pacjenci z
rozpoznan¹ wczeœniej chorob¹ nerek, leczeni wy¿szymi dawkami statyn i inhibitorami CYP 3A4, z zaburzeniami metabolicznymi, endokrynologicznymi i elektrolitowymi. Rabdomiolizê wraz z zapaleniem wielomiêœniowym opisywano u pacjentów leczonych Atorvastatyn¹, Cerivastatyn¹ i Simvastatyn¹. W biopsji miêœni stwierdzano nacieki limfocytarne wokó³ zajêtych w³ókien
miêœniowych z lub bez ich naciekania komórkami zapalnymi oraz ogniska zapalenia
limfocytarnego endomysium naczyñ. Stwierdzano ponadto ogniska zwyrodnienia jak i
regeneracji w³ókien miêœniowych. Odstawienie statyny nie powodowa³o regresji procesu zapalnego. Pacjenci wymagali leczenia immunosupresyjnego [11]. Literatura
opisuje tak¿e objawy miasteniczne w trakcie leczenia Rosuvastatyn¹, Simvastatyn¹
i Provastatyn¹ w postaci okresowego opadania powiek, pionowego podwójnego widzenia, a tak¿e zaburzenia ruchów prze¿uwania, os³abienia miêœni karku i koñczyn
dolnych. W tej grupie pacjentów potwierdzono obecnoœæ przeciwcia³ wi¹¿¹cych receptor acetylocholiny. Po w³¹czeniu do leczenia pirydostygminy uzyskiwano poprawê.
Wymienia siê dwa mechanizmy powstawania objawów miastenicznych; 1. indukcja
subklinicznej miastenii, 2. indukowanie syntezy przeciwcia³ wi¹¿¹cych receptor Ach.
[22]. W prezentowanym przypadku w badaniu okulistycznym potwierdzono dwojenie
co mo¿e odpowiadaæ zaburzeniom funkcji
miêœnia prostego górnego oka lewego.
Stwierdzone odchylenie mo¿e przemawiaæ
za izolowanym odczynem zapalnym lub zaburzeniami motoryki miêœnia prostego górnego oka.
Uszkodzenia w¹troby mog¹ objawiæ siê
klinicznie w postaci izolowanego wzrostu
aktywnoœci transaminaz lub bardziej powa¿nych stanów klinicznych jak ostre zapalenie w¹troby, autoimmunologiczne zapalenie
w¹troby, zapalenie cholestatyczne. W skrajnych przypadkach schorzenia te doprowadzaj¹ do niewydolnoœci w¹troby. Ostre zapalenie w¹troby opisywano 12 tygodni od
rozpoczêcia leczenia Atorvastatyn¹ w dawce 30mg. Odnotowywano 2-5 krotny wzrost
aktywnoœci transaminaz, a tak¿e wzrost aktywnoœci enzymów cholestazy; fosfatazy alkalicznej i GGTP, odpowiednio 3-4 razy i 15
razy powy¿ej normy. W wiêkszoœci przypadków w ci¹gu dwóch miesiêcy od przerwania leczenia wystêpowa³a remisja objawów.
Po ponownym w³¹czeniu terapii, ale z zastosowanej innej statyny (Simvastatyny w
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8
dawce 20mg/dz) nie odnotowano wzrostu
aktywnoœci enzymów. Ta obserwacja mo¿e
wskazywaæ na brak krzy¿owej toksycznoœci
w stosunku do leków z tej samej grupy [18].
Autoimmunologiczne zapalenie w¹troby
opisywano w przebiegu 4-5 miesiêcznego
leczenia Simvastatyn¹, Atorvastatyn¹, Fluvastatyn¹ oraz Rosuvastatyn¹. U pacjentów
stwierdzono pozytywne miana autoprzeciwcia³ ANA, ASMA (1/40 do 1/160) oraz hipergammaglobulinemiê. Pacjenci spe³niali pozosta³e kryteria rozpoznania AIH zgodne z
International Autoimmune Hepatitis Group
scoring system w tym biopsyjne. W ka¿dym
przypadku odstawiono statynê i rozpoczêto
leczenie immunosupresyjne uzyskuj¹c remisje objawów w okresie 3 miesiêcy do 1 roku.
W przypadkach ponownego powrotu do leczenia hipolipemicznego obserwowano ponowny wzrost aktywnoœci procesu zapalnego [1]. W tych przypadkach statyny nie tylko mog¹ wywo³ywaæ proces autoimmunologiczny, lecz tak¿e go indukowaæ [13,27,34].
W wiêkszoœci przypadków dzia³ania hepatotoksycznego opisywano mieszane œródmi¹¿szowo-cholestatyczne uszkodzenie
w¹troby, które w ci¹gu 3 tygodni po odstawieniu Atorvastatyny ustêpowa³o [2,23].
Izolowany wzrost aktywnoœci transaminaz (3x powy¿ej normy) stwierdzano w zaledwie 0.2% przypadków po stosowaniu
dawki 10 lub 20 mg Atorvastatyny i w 2.3%
przypadków po stosowaniu dawki 80 mg/
dobê. Dlatego producenci leku sugeruj¹ kontrolê transaminaz przed rozpoczêciem leczenia, a nastêpnie po 12 tygodniach leczenia. W przypadkach bezobjawowych, nastêpna kontrola zalecana jest w odstêpach
pó³ rocznych.
W literaturze mo¿na tak¿e znaleŸæ opisy ciê¿kich ostrych lub podostrych uszkodzeñ w¹troby z wzrostem aktywnoœci transaminaz do ok. 1300-14000 UI/l, z objawami
klinicznymi niewydolnoœci w¹troby w przebiegu leczenia statynami prowadz¹cymi do
zgonu [21]. W prezentowanym przypadku
odnotowano jedynie izolowany wzrost aktywnoœci transaminaz bez innych objawów
uszkodzenia w¹troby. W trakcie obserwacji
aktywnoœæ transaminaz uleg³a stopniowej
normalizacji.
Pierwszy opis polekowego tocznia rumieniowatego (Drug Induced Lupus - DIL)
zosta³ opublikowany w 1945 roku w wyniku
stosowania sulfatiazyny. Od tego czasu
wzrasta iloœæ doniesieñ o indukowaniu przez
wiele leków w tym statyny autoimmunologicznych reakcji przypominaj¹cych obraz
schorzeñ tkanki ³¹cznej jak; tocznia rumieniowatego, zapalenia skórno-miêœniowego,
zapalenia wielomiêœniowego, reumatologicznego zapalenia stawów, twardziny uk³adowej, zw³aszcza w ich wczesnej fazie
[1,13,17,34]. Na podstawie bazy publikacji
MEDLINE [20] w latach 1999 do 2005 opisano ³¹cznie 28 przypadków schorzeñ autoimmunologicznych wywo³anych przyjmowaniem statyn. W 10 przypadkach opisano
objawy tocznia uk³adowego, w 3 przypadkach rozpoznano podostry skórny toczeñ
rumieniowaty, w 14 - zapalenie skórno-miêœniowe i wielomiêœniowe, a w 1 - przypadku
liszaja p³askiego pêcherzowego pemfigoidalnego. Ten sam autor stwierdzi³, ¿e œredni
czas przyjmowania statyn wynosi³ 12,8±18
miesiêcy (1 miesi¹c do 6 lat). Wiêkszoœæ
przypadków wymaga³a ogólnego leczenia
immunosupresyjnego. W przewa¿aj¹cej
liczbie przypadków przez wiele miesiêcy po
ust¹pieniu objawów klinicznych stwierdzano obecnoœæ w surowicy krwi autoprzeciwcia³ (ANA). Tylko w dwóch przypadkach
stwierdzono zejœcie œmiertelne. W dalszym
ci¹gu brak jest kryteriów rozpoznawania
DIL. Powszechnie uwa¿a siê, ¿e DIL nale¿y rozpoznawaæ przy ujemnym wywiadzie
schorzeñ tkanki ³¹cznej i pe³nym powrocie
do zdrowia po odstawieniu leku. Z objawów
klinicznych w pierwszym rzêdzie wymienia
siê obecnoœæ wykwitów skórnych, bólów stawowo-miêœniowych w tym miopatii z rabdomioliz¹ w³¹cznie. Generalnie DIL jest ³agodniejszym schorzeniem ni¿ schorzenia systemowe tkanki ³¹cznej o pod³o¿u autoimmunologicznym. Niektórzy stosuj¹ w ograniczonym lub w pe³nym zakresie kryteria klasyfikacji stosowane do rozpoznania tocznia rumieniowatego (SLE) (kryteria American College of Rheumatology) oraz potwierdzenie
obecnoœci autoprzeciwcia³ (ANA lub przeciwhistonowych). Jeszcze inni sugeruj¹ wykonanie oznaczeñ przeciwcia³ przeciwcytoplazmatycznych Ro, zw³aszcza przy podejrzeniu przewlek³ego tocznia skórnego z
ujemnym wynikiem ANA. Statystycznie DIL
wystêpuje z równ¹ czêstoœci¹ u kobiet jak i
mê¿czyzn, natomiast 70-90% przypadków
SLE stanowi¹ kobiety w m³odym lub œrednim wieku. W badaniach laboratoryjnych za
polekowym toczniem przemawia brak zmian
w obrazie morfotycznym krwi, brak zaburzeñ funkcji nerek oraz podwy¿szone miano autoprzeciwcia³ przeciwj¹drowych, przeciwhistonowych (nie w ka¿dym przypadku
wynik pozytywny). W SLE rzadziej dochodzi do uszkodzenia mi¹¿szu w¹troby, dominuj¹ objawy zapalenia b³on surowiczych, zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia neurologiczne oraz zmiany w obrazie morfotycznym
krwi w postaci leukopenii, limfopenii, ma³op³ytkowoœci, niedokrwistoœci hemolitycznej.
W diagnostyce ró¿nicowej zmian skórnych
stwierdzanych w DIL poza SLE nale¿y
uwzglêdniæ; tr¹dzik pospolity, tr¹dzik ró¿owaty, sarokoidozê, fotodermatozy, wykwity
polekowe.
Podsumowanie
W oparciu o przedstawione dane w prezentowanym przypadku rozpoznano DIL.
Jednak¿e pewne kontrowersje budzi bardzo
krótki okres stosowania leku (6 dni) do momentu pojawienia siê zmian skórnych. Z
uwagi na krótki okres obserwacji pacjentki i
wdro¿enia leczenia nie mo¿na jednoznacznie przes¹dziæ, czy prezentowany przypadek
nie jest wczesn¹ postaci¹ uogólnionej choroby tkanki ³¹cznej (SLE, dermatomyositis).
Piœmiennictwo
1. Alla V., Abraham J., Siddiqui J. et al.: Autoimmune
hepatitis triggered by statins. J. Clin. Gastroenterol.
2006, 40, 75.
2. Alonso J.J., Osorio J.M., Gutierrez-Cabello F. et
al.: Atorvastatin-induced chlestatic hepatitis in a
young woman with systemic lupus erythematosus
(letter). Arch. Intern. Med. 1999, 159, 1811.
3. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein
R.J. et al.: Efficacy and safety of a new HMG-CoA
reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with
hypertriglyceridemia. JAMA. 1996, 275, 128.
4. Blanco-Colio L.M., Villa A., Ortego M. et al.: Hy497
droxy-3-methyl-glutaryl coenzyme. A reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, induce
apoptosis of vascular smooth muscle cells by
downregulation of Bcl-2 expression and Rho A
prenylation. 3. Atherosclerosis. 2002, 161, 17.
5. Blankier S., McCrindle B.W., Ito S. et al.: The role
of atorvastatin in regulating the immune response
leading to vascular damage in a model of Kawasaki
disease. Clin. Exp. Immunol. 2011, 164(2), 193-201.
6. Chatzizisis Y.S., Koskinas K.C., Misirli G. et al.:
Risk factors and drug interactions predisposing to
statin-induced myopathy: implications for risk assessment, prevention and treatment. Drug Saf. 2010, 33,
171.
7. Evans M., Rees A.E.: Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on skeletal muscle: are all statins the
same? Drug Saf. 2002, 25, 649.
8. Fehr T., Kahlert C., Fierz W. et al.; Statin-induced
immunomodulatory effects on human T cells in vivo.
Atherosclerosis. 2004, 175, 83.
9. Folzenlogen D.: A case of atorvastatin combined
toxic myopathy and inflammatory myositis. J. Clin.
Rheumatol. 2001, 7, 340.
10. Gibson D.M., Bron N.J., Richens A. et al.: Effect of
age and gender on pharmacokinetics of atorvastatin
in humans. J. Clin. Pharmacol. 1996, 36, 242.
11. Gupta S., Blaivas M., Ike R.W. et al.: Polymyositis
evolving after rhabdomyolysis associated with HMGCoA reductase inhibitors: a report of two cases. J.
Clin. Rheumatol. 2001, 7, 332.
12. Haroon M., Devlin J.A.: A case of ANCA-associated systemic vasculitis induced by atorvastatin. Clin.
Rheumatol. 2008, 27, 75.
13. Jiménez-Alonso J., Jaimez L., Sabio J.M., Hidalgo
498
C. et al.: Atorvastatin-induced reversible positive
antinuclear antibodies. Am. J. Med. 2002, 112, 329.
14. Kulczycka L., Kierstan M.K., Sysa-Jedrzejowska
A.: Drug-induced lupus erythematosus and systemic
lupus erythematosus-differences and similarities.
Przegl. Lek. 2007, 64, 509.
15. Lennernas H.: Clinical pharmacokinetics of
atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003, 42, 1141.
16. Lins R.L., Matthys K.E., Verpooten G.A. et al.:
Pharmacokinetics of atorvastatin and its metabolites
after single and multiple dosing in hypercholesterolaemic haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2003, 18, 967.
17. Mukhtar R.Y., Reckless J.P.: Statin-induced myositis: a commonly encountered or rare side effect? Curr.
Opin. Lipidol. 2005, 16, 640.
18. Nakad A., Bataille L., Hamoir V. et al.: Atorvastatininduced acute hepatitis with absence of cross-toxicity with simvastatin (letter). Lancet 1999, 353, 1763.
19. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson M.H. et al.:
Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by
atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor.
Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 1995, 15, 678.
20. Noel B.: Lupus erythematosus and other autoimmune
diseases related to statin therapy: a systematic review.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2007, 21, 17.
21. Perger L., Kohler M., Fattinger K. et al.: Fatal liver
failure with atorvastatin (letter). J. Hepatol. 2003, 39,
1096.
22. Purvin V., Kawasaki A., Smith K.H. et al.: Statinassociated myasthenia gravis: report of 4 cases and
review of the literature. Medicine 2006, 85, 82.
23. Ridruejo E., Mando O.G.: Acute cholestatic hepati-
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8
tis after reinitiating treatment with atorvastatin (letter). J. Hepatol. 2002, 37, 165.
24. Sarzi-Puttini P., Atzeni F., Capsoni F. et al.: Druginduced lupus erythematosus. Autoimmunity. 2005,
38, 507.
25. Segal A.S.: Alopecia associated with atorvastatin (letter). Am. J. Med. 2002, 113, 171.
26. Sen D., Rosenstein E.D., Kramer N.: ANCA-positive vasculitis associated with simvastatin/ezetimibe:
expanding the spectrum of statin-induced auto-immunity? Int. J. Rheum. Dis. 2010, 13, 29.
27. Stern R.H., Yang B.B., Hounslow N.J. et al.: Pharmacodynamics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of atorvastatin, an HMG-CoA
reductase inhibitor. J. Clin. Pharmacol. 2000, 40, 616.
28. Rüger R.D., Simon J.C., Treudler R.: Subacutecutaneous lupus erythematosus induced by Simvastatin. JDDG. 2011, 9.
29. Suchak R., Benson K., Swale V.: Ro/SSa-positive
subacute cutaneous lupus erythematosus. Statin induced. Clin. Exp. Dermatol. 2007, 32, 589.
30. Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H.: Statinassociated myopathy. JAMA. 2003, 289, 1681.
31. Vasoo S.: Drug-induced lupus: an update. Lupus.
2006, 15, 757.
32. Vedove C.D., Del Giglio M., Schena D. et al.: Druginduced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res.
2009, 301, 99.
33. Williams D., Feely J.: Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase
inhibitors. Clin Pharmacokinet. 2002, 41, 343.
34. Zuech P., Pauwels C., Duthoit C., Méry L. et al.:
Pravastatin-induced dermatomyositis. Rev. Med. Interne 2005, 26, 897.
P. Hydzik